Анна ОРЛОВА: «Если вы любите химию, то она вам ответит взаимностью»

Анна ОРЛОВА – научный сотрудник Института органической химии им Н. Д. Зелинского РАН. В 2016 году Анна и ее коллеги получили грант РНФ, посвященный разработке новых рациональных подходов к стереонаправленному синтезу олигосахаридов, которые являются фрагментами олигосахаридных цепей природных гликолипидов, гликопротеинов и полисахаридов, имеющих большое значение в медико-биологических исследованиях. Этот проект направлен на создание новых подходов к гликозилированию, базирующихся на использовании недавно предложенного и развиваемого учеными из лаборатории химии углеводов им. Н. К. Кочеткова (№21) инновационного подхода, который предполагает в явном виде учет структуры реакционного раствора и исходит из гипотезы о том, что во многих случаях истинными реагирующими частицами в растворах являются не изолированные молекулы реагентов, а их нековалентно-связанные супрамолекулярные агрегаты – «супрамеры». В соответствии с этим «супрамерным» подходом строение молекул и условия проведения реакций определяют строение образующихся «супрамеров» и, как следствие, их химические свойства.

Кандидат химических наук Анна Орлова занимается изучением структуры растворов углеводов с помощью различных физических методов (поляриметрия, светорассеяние, ИК-спектроскопия) и приложением полученных результатов к дизайну стереоселективных реакций гликозилирования, приводящих к получению природных и биоактивных соединений.

Молодой ученый подчеркнула, что грант РНФ открывает много возможностей не только в материальном плане:

— РНФ для нас это не только финансовая возможность продолжать исследования в новой и перспективной области синтетической химии растворов, но и признание достигнутых нами ранее результатов, опубликованных в высокорейтинговых журналах и доложенных на престижных международных конференциях.

Анна окончила РХТУ им Д. И. Менделеева, а потом аспирантуру в ИОХ РАН, в 2005 году защитила кандидатскую диссертацию. Как она признается, химия – это любовь со школы:

— Один из моих учителей – преподаватель химии в вечерней Химической школе говорил, что, если вы любите химию, – она вам ответит взаимностью. Химические исследования – это очень интересно и увлекательно: неожиданные результаты и внезапные повороты.

Как сообщила Анна, она работает в ИОХ РАН уже 15 лет:

— Институт для меня – это особое место. Когда-то давно я пришла в ИОХ в гости и, спускаясь по лестницам, подумала: я хочу сюда приходить каждый день. И это сбылось.

Расскажите о своей научной работе.

Цель нашего проекта состоит в разработке эффективных способов влияния на результат реакции гликозилирования путем направленного изменения (модулирования) структуры реакционного раствора, что предполагается достичь как направленным дизайном структуры молекул гликозил-доноров и гликозил-акцепторов, так и рациональным выбором условий проведения реакций гликозилирования, основанными на использовании «супрамерного» подхода. Результаты работы послужат основой не только для дальнейшего усовершенствования методов химического синтеза практически важных и биологически значимых олигосахаридов, но и для развития новой методологии планирования химических реакций и анализа их результатов, основанной на учете структуры реакционных растворов.

Актуальность проекта связана с необходимостью разработки новых эффективных способов химического синтеза биологически важных олигосахаридов и их аналогов – незаменимых инструментов для изучения биосинтеза и функционирования сложных углеводных молекул в норме и патологии, на основе которых в дальнейшем могут быть созданы современные более эффективные средства диагностики, профилактики и лечения социально значимых заболеваний и заболеваний, представляющих опасность для окружающих. В то же время, вследствие растущего осознания недостаточности современных теоретических представлений для объяснения и предсказания результатов реакций гликозилирования, крайне актуальной является разработка новых подходов к гликозилированию.

Научная новизна проекта определяется использованием для решения поставленной задачи уникального в мировой практике «супрамерного» подхода, в соответствии с которым ключевым для понимания химического поведения вещества в растворах является структура реакционного раствора, которая во многом определяется строением образуемых его молекулами «супрамеров».

— Большинство химических реакций проводится в растворах. При описании механизмов химических реакций, в том числе проводимых в растворах, при планировании экспериментов и анализе результатов обычно принято неявно предполагать, что реакции можно описывать как химическое взаимодействие отдельных молекул. Такой подход базируется на традиционных представлениях, согласно которым ненасыщенные растворы низкомолекулярных соединений являются однородными на масштабах расстояний, существенно превышающих размеры молекул.

В то же время, более ста лет известно, что химические реакции нельзя рассматривать отдельно от среды, в которой они протекают. Изучению «влияния растворителя» на химические реакции, которое может быть значительным, были посвящены многочисленные исследования. В последние десятилетия становится все более ясным, что для понимания закономерностей химических реакций, проводимых в растворах, необходим более детальный учет структуры реакционного раствора.

Растет объем экспериментальных данных, свидетельствующих о том, что во многих растворах, использующихся в повседневной жизни и обычной лабораторной практике, растворенное вещество распределено неоднородно: есть области сгущения молекул растворенного вещества – «домены» или гигантские кластеры, и области разрежения. Это мезоразмерные неоднородности – долгоживущие реальные и дискретные объекты.

— Есть веские основания полагать, что вследствие межмолекулярных взаимодействий в растворах образуются разнообразные объекты (супрамолекулярные агрегаты молекул – «супрамеры»), имеющие различные физические и, что самое важное для синтетической химии, – химические свойства, но, тем не менее, соответствующие одному химическому веществу.

Этот неожиданный вывод подтверждается революционными открытиями последнего времени, которые могут привести к существенному изменению современных представлений о протекании химических реакций в растворах:

•          «Истинными реагирующими частицами в растворе являются не отдельные молекулы, а четко различимые кластеры, по-видимому, образованные молекулами растворенного вещества с молекулами растворителя» [Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 990].

•          Доменное строение растворов: молекулы растворенного вещества распределены по объему раствора крайне неоднородно и образуют области сгущения – гигантские кластеры (размером 30–500 нм) [J. Phys. Chem. B 2013, 117, 2495; 2014, 118, 2726; 2014, 118, 5994; Faraday Discuss. 2013, 167, 217].

•          Агрегация молекул растворенного вещества (размер частиц до 5 мкм) более значима в разбавленных (c < 1 M) растворах [Chem. Commun. 2001, 2224].

•          Результат реакции может зависеть от способа смешения реагентов в большей степени, чем от деталей строения их молекул [Org. Biomol. Chem. 2011, 9, 7243].

Подробный критический анализ этих и других достижений в области изучения структуры растворов и ее связи с реакционной способностью химических соединений в растворах представлены в обзорной статье д.х.н. Л. О. Кононова – руководителя данного проекта РНФ [RSC Adv. 2015, 5, 46718].

— Значимость исследований в рамках данного проекта ни в коей мере не ограничивается реакциями гликозилирования или химией углеводов. Масштаб решаемой задачи гораздо крупнее. Выявленные в ходе выполнения данного проекта закономерности могут оказаться применимы и к химическим реакциям в других областях химии (не обязательно органической). Возможные области применения полученных результатов в перспективе – все области химического синтеза и химической технологии вне зависимости от типов химических соединений и химических реакций. Более того, полученные результаты в ходе выполнения данного проекта могут позволить существенно углубить современные представления о структуре растворов.

Особенностью данного проекта является то, что как таковых научных конкурентов нет. Насколько нам известно, исследования по тематике, аналогичной теме данного проекта, ни в зарубежных, ни в российских лабораториях/университетах не выполняются. Это утверждение основано как на анализе литературы (и том числе статей, цитирующих наши работы по «супрамерам»), так и на отслеживании родственных работ на ведущих международных конференциях по химии углеводов (в том числе International Carbohydrate Symposium, European Carbohydrate Symposium, International Conference on Biology and Chemistry of Sialic Acids и др.), на которых участники данного проекта неоднократно выступали с устными докладами.

— Это связано с тем, что научные работы по изучению реакций гликозилирования обычно не предполагают сопоставления со структурой растворов реагентов, а физико-химические исследования растворов, как правило, не сопровождаются проведением химических реакций (это абсолютно так в случае реакций гликозилирования).

В последние годы (3–5 лет) появились работы, в явном или неявном виде использующие достижения «супрамерного» подхода (прежде всего, в плане необходимости учета влияния концентрации реагентов на результат реакции) и иногда даже терминологию. Однако говорить о появлении исследовательских групп, всерьез конкурирующих с нами в этой очень новой области явно преждевременно. Скорее более адекватно говорить о немногих последователях; попутно отметим высокие индексы цитирования (до 18) наших работ по развитию «супрамерного» подхода.

Какой совет можете дать начинающим ученым?

— Надо просто понять, интересна ли вам химия. Это не только работа, это – жизнь. Должен быть интерес, желание заниматься наукой, открывать что-то новое. Если будет интерес, то все получится.

В дальнейших планах у Анны продолжить заниматься наукой:

— Хочется увидеть применимость нашего подхода к различным системам.

Основные публикации по развитию «супрамерного» подхода:

[1].      Химическая реакционная способность и структура растворов: на пути к смене парадигмы?
http://dx.DOI.org/10.1039/C4RA17257D.
L. O. Kononov. Chemical reactivity and solution structure: on the way to a paradigm shift? RSC Adv. 2015, 5, 46718–46734.

[2].      Поляриметрия как новый инструмент изучения растворов хиральных веществ.
http://dx.DOI.org/10.1002/cphc.201300894.
A. V. Orlova, R. R. Andrade, C. O. da Silva, A. I. Zinin, L. O. Kononov. Polarimetry as a tool for the study of solutions of chiral solutes. ChemPhysChem 2014, 15, 195–207.

[3].      Мутаротация в водных растворах D-левоглюкозана: супрамерный подход.
http://dx.DOI.org/10.1007/s11172-014-0429-6.
А. В. Орлова, А. И. Зинин, Л. О. Кононов. Изв. АН, Сер. хим. 2014, 295–297.

[4].      Модулирование стереоселективности сиалилирования: супрамерный подход.
https://www.novapublishers.com/catalog/product_info.php?products_id=41681 (open access).
L. O. Kononov. Modulation of stereoselectivity of glycosylation: A supramer approach. In: Advances in Chemistry Research, J. C. Taylor (Ed.), Nova Science Publishers, Inc., Hauppauge, NY, 2013, Vol. 18, Ch. 4, pp. 143–178.

[5].      Зависимость результата гликозилирования от концентрации: на пути к пониманию возможных причин невоспроизводимости результатов.
http://dx.DOI.org/10.1002/ejoc.201101613.
L. O. Kononov, N. N. Malysheva, A. V. Orlova, A. I. Zinin, T. V. Laptinskaya, E. G. Kononova, N. G. Kolotyrkina. Concentration dependence of glycosylation outcome: a clue to reproducibility and understanding the reasons behind. Eur. J. Org. Chem. 2012, 1926–1934.

[6].      Стереоселективность гликозилирования может меняться в ходе реакции: высокая стереоселективность -сиалилирования достигнута с помощью супрамерного подхода.
http://dx.DOI.org/10.1002/ejoc.200801017.
L. O. Kononov, N. N. Malysheva, A. V. Orlova. Stereoselectivity of glycosylation may change during the course of the reaction: highly -stereoselective sialylation achieved using supramer approach. Eur. J. Org. Chem. 2009, 611–616.

[7].      Межмолекулярные водородные связи с участием гликозил-донора – ключ к пониманию результата сиалилирования.
http://dx.DOI.org/10.1002/ejoc.200800324.
L. O. Kononov, N. N. Malysheva, E. G. Kononova, A. V. Orlova. Intermolecular hydrogen-bonding pattern of a glycosyl donor: the key to understanding the outcome of sialylation. Eur. J. Org. Chem. 2008, 3251–3255.

[8].      Первый пример синергизма в реакциях гликозилирования. Возможные причины и следствия.
http://dx.DOI.org/10.1007/s11172-006-0419-4.
Л. О. Кононов, Н. Н. Малышева, Е. Г. Кононова, О. Г. Гаркуша. Изв. АН, Сер. хим. 2006, 1263–1265.

[9].      Первый пример фазового перехода в водных растворах гликозидов олигосахаридов? Данные оптического вращения и спектроскопии ЯМР 1H для раствора аллиллактозида при различных температурах.
http://dx.DOI.org/10.1023/A:1020981320040.
Л. О. Кононов, Д. Е. Цветков, А. В. Орлова. Изв. АН. Сер. хим. 2002, 1233–1235.