Фармакологам в копилку. Органический синтез преподносит сюрпризы.
11 декабря 2017 г.
![](cache/page_sukhorukov-a_w200_h285.jpg)
Прошло 14 лет, и сегодня старший научный сотрудник ИОХ кандидат химических наук Алексей Сухоруков сам преподает в химическом колледже и набирает на работу в свою группу в ИОХ наиболее способных аспирантов и студентов. Задачу он ставит им такую: синтезировать биоактивные органические соединения, например, искусственные аминокислоты, используя в качестве исходного сырья доступные азотно-кислородные соединения. Понятно, насколько важна такая задача, ведь природные аминокислоты — а всего их немногим более 20 — основные “строительные блоки”, из которых состоят белки. Искусственные аминокислоты важны не только для изучения структуры и физиологической роли белков, но и как лекарственные препараты для лечения многих заболеваний.
— Мы не ограничиваемся одними аминокислотами, — рассказывает Алексей Юрьевич, — и разрабатываем способы синтеза широкого спектра различных органических веществ. Наш оригинальный, но простой и экономичный подход позволяет получать фармсубстанции — главные действующие вещества в “начинке” лекарственных препаратов. Задача важная. У нас в стране мало кто этим занимается, отдав столь перспективное и ответственное направление на откуп китайским и американским компаниям. Понятно, что маленькая научная группа из академического института не в состоянии с ними конкурировать. А найти бизнес-партнеров, которые взялись бы за освоение создаваемого нами метода, мягко говоря, проблематично. Но это не останавливает наши поиски.
Созданный нами метод предусматривает использование энергии, заключенной в нестабильных азот-кислородных системах (органических соединениях, содержащих связанные между собой атомы азота и кислорода), для построения новых устойчивых химических связей. Эта идея позволила разработать
целый ряд превращений, в которых достаточно сложные органические молекулы получаются из доступного сырья благодаря всего нескольким операциям (стадиям). Задача разработки максимально коротких и эффективных схем синтеза особенно важна для нужд фармацевтической индустрии. Современные лекарственные препараты основаны на сложных по своей структуре молекулах, и получить их традиционными способами, использовав небольшое число стадий, — дело далеко не простое.
![](cache/page_molekuly_1_w255_h150.jpg)
Вот пример из нашей практики. Одна британская фармкомпания, работая над средством для лечения хронических болезней легких (так называемая болезнь курильщиков), получила прототип очень перспективного препарата, обладающего высокой активностью. Однако из-за сложности его структуры британским химикам удалось получить его в виде смеси двух веществ, так называемых энантиомеров, обладающих зеркальной структурой, с идентичными физическими свойствами, но при этом различной физиологической активностью. Поскольку разделить такую смесь было практически невозможно, то решить, какое из двух веществ действует как лекарственный препарат, им так и не удалось. Мы взялись
решить эту задачу, применили собственный метод и легко получили оба энантиомера по отдельности. А коллеги-биологи определили, какой из них в действительности активен, а какой является балластом. Это исследование позволило в дальнейшем разработать собственный прототип препарата для лечения хронической обструктивной болезни легких, который был включен в Государственную программу “Развитие фармацевтической и медицинской промышленности” на 2013-2020 годы. Ее цель — поддержать производство отечественных препаратов. Мы, химики, свою работу сделали — дальше дело за биологами и медиками.
![](cache/page_kartinka_w222_h150.jpg)
Учитывая эффективность наших фундаментальных исследований, посчитав их важными и перспективными, Российский научный фонд предоставил нашей группе грант на три года. Одно из требований фонда — подготовка статей для крупных зарубежных изданий. И наша группа сосредоточилась на его выполнении, тем более что у нас практически нет других возможностей публично рассказать о собственных исследованиях. В ведущих иностранных журналах мы опубликовали серию материалов, объясняющих суть наших наработок. К ним отнеслись с большим вниманием, интересом и включили в обзоры научной прессы, публикующей наиболее значимые работы, что, безусловно, придало им большую известность и значительно увеличило круг читателей. Ведь наш метод вносит вклад в развитие синтеза широкого круга соединений, причем не только известных, уже применяющихся, но и совершенно новых химических структур, сама возможность существования которых априори не очевидна.
С помощью нашего подхода, например, можно синтезировать необычные высокосимметричные молекулы из ряда адамантанов. Их пространственная каркасная структура необыкновенно красива, более того, они обладают еще и особыми свойствами, чем и привлекают внимание исследователей. Едва ли не первой такой структурой был хорошо известный уротропин, полученный во второй половине XIX века академиком А.Бутлеровым, одним из отцов-основателей современной органической химии. Уротропин — самое старое из применяемых до сих пор синтетических лекарственных средств, также он используется в производстве полимеров, пищевой химии, а любителям отдыха на природе знаком как “сухой спирт”. Структура уротропина, состоящая из атомов углерода, водорода и азота, заключенных в адамантановый каркас, совершенно уникальна и долгое время была единственной в своем роде. И ровно через 150 лет наша группа впервые синтезировала “близнец” уротропина, имеющий тот же состав, но иное расположение атомов в пространстве. Эту совершенно новую, неизвестную науке структуру мы назвали “изоуротропин”. Теперь — слово за учеными разных областей знания: уверен, они сумеют его использовать. Основания для этого есть: стоило нам опубликовать статью об этом веществе, как одна немецкая компания включила его в свой коммерческий каталог.
- Можно ли применять эти необычные структуры?
- Пока сказать трудно. Вряд-ли академик Бутлеров в ХIХ веке был способен предсказать, что полученный им уротропин окажется столь полезным соединением. Время покажет. Но мы работаем и в этом направлении. Недавно нашли, что введение изоуротропина в большие физиологически активные молекулы повышает их растворимость в воде, а это очень важное достоинство. Многие потенциальные лекарственные препараты, несмотря на высокую активность, зачисляются в неперспективные из-за малой растворимости. С помощью найденного нами приема вместе с коллегами из МГУ нам удалось повысить водорастворимость активного вещества против ВИЧ. Еще одно ценное преимущество наших адамантанов — они совершенно не токсичны.
- На что пошли средства, выделенные вам по гранту РНФ?
- Главное, что мы сумели обновить нашу приборную базу. Всего за год действия гранта группа приобрела реакционные (in situ) ИК- и УФ-спектрометры. Современная органическая химия невозможна без применения спектроскопии. И сегодня мы проводим спектральный анализ не конечного продукта, как было принято раньше, а всего химического процесса во времени. Это все равно что, скажем, в былые годы делали одну фотографию, а теперь снимают видеофильм. Для химиков это необычайно важно, ведь мы впервые контролируем весь ход химического превращения.
Отмечу еще одно обстоятельство. Наша группа предпочитает покупать российские приборы и тем самым поддерживает отечественных производителей. Эти устройства не уступают зарубежным аналогам, а в чем-то даже их превосходят и при этом стоят в разы меньше. Скажем, цена отечественного реакционного ИК-спектрометра — порядка 2 миллионов рублей, а иностранного — примерно 10 миллионов.
- Что дальше? Будете развивать ваш метод?
- Безусловно, ведь это направление имеет, на мой взгляд, целый ряд интересных ответвлений и предполагает самые разные сферы применения как в накоплении нового фундаментального знания, так и в практических приложениях. Например, в таких областях, как химия полимеров, катализ и медицинская химия. Для нас не будет неожиданным, если дальнейшие поиски преподнесут сюрпризы. Конечно, хотелось бы, чтобы они были приятными, а результаты — перспективными. Исследования эти длительные, масштабные, но мы рассчитываем на поддержку Российского научного фонда.
Источник: газета Поиск