Учеными из ИОХ РАН разработан эффективный метод синтеза антагониста hNK1-рецепторов — перспективного средства для лечения нарушений ЖКТ, ассоциированных с химиотерапией рака

28 сентября 2020 г.

Нейрокинины представляют собой пептиды, играющие важную роль в жизнедеятельности человека: нейрокининовые рецепторы, сопряженные с G-белком, участвуют во многих патологических процессах, протекающих в человеческом организме. Препарат апрепитант (Emend^®), разработанный Merck, стал первым селективным антагонистом рецепторов нейрокинина 1 (hNK1), который используется для лечения тошноты и рвоты послеоперационного характера или вызванных химиотерапией рака. В ходе дальнейших исследований Merck по поиску эффективных аналогов апрепитанта было получено перспективное соединение Merck12-a2-2 на основе бициклического арилзамещенного пирролидина. Однако синтез этой молекулы, разработанный Merck, имеет ряд недостатков, таких как низкая регио- и диастереоселективность реакций, а также возможность получения только одного стереоизомера из 16 возможных.

Сотрудниками лаборатории №9 ИОХ РАН в рамках продолжения исследований по полному синтезу биоактивных производных пирролидина был разработан асимметрический полный синтез Merck12-a2-2, его эпимера по положению C-12 и их энантиомеров с общим выходом 5% на 10 стадий. Ключевыми стадиями предложенного подхода являются [4+2]-циклоприсоединение, сайт-селективное CH-оксигенирование с использованием тандемного процесса ацилирования/[3,3]-перегруппировки и восстановительное сужение 1,2-оксазинового цикла в пирролидиновый. Абсолютная стереохимия полученных стереоизомеров была однозначно доказана с помощью рентгеноструктурного анализа промежуточных продуктов и конечного соединения. Предложенная исследователями ИОХ РАН стратегия может рассматриваться как общий метод энантиоселективного синтеза 3,4-дизамещенных пролинолов — важных структурных фрагментов многих биоактивных молекул и органокатализаторов.

Источник:

Valentin S. Dorokhov, Yulia V. Nelyubina, Sema L. Ioffe, and Alexey Yu. Sukhorukov Asymmetric Synthesis of Merck’s Potent hNK1 Antagonist and Its Stereoisomers via Tandem Acylation/[3,3]-Rearrangement of 1,2-Oxazine N-Oxides, J. Org. Chem., 2020, 85, 11060–11071, DOI: 10.1021/acs.joc.0c01322.