Учеными ИОХ РАН разработан фотохимический подход к аналогам природного алкалоида – изокриптолепина – с противораковой и антиэстрогенной активностью

Раковые заболевания продолжают оставаться одной из самых серьезных проблем для современной медицины. По данным Всемирной организации здравоохранения, в 2022 году рак молочной железы (РМЖ) был диагностирован у 2,3 млн женщин и стал причиной более 670 тыс. смертей во всем мире. Рост большинства злокачественных новообразований молочной железы регулируется половыми гормонами, физиологические эффекты которых реализуются через их воздействие на соответствующие рецепторы. Эстрогеновый рецептор α (ERα, ESR1) является преобладающим подтипом в клетках молочной железы, матки и яичников и отвечает за рост и пролиферацию как здоровых, так и патологически измененных клеток под действием эстрогена. Одна из ключевых стратегий лечения гормонозависимых форм рака молочной железы, основана на конкурентном ингибировании активности ERα, тем самым оказывая антипролиферативное действие. Несмотря на достижения в ранней диагностике и лекарственной терапии рака молочной железы, онкологи сталкиваются с проблемой резистентности опухолевых клеток к цитостатическому действию препаратов. Поэтому разработка новых противоопухолевых препаратов, в том числе на основе природных соединений с пониженной токсичностью и высокой эффективностью, является актуальной задачей современной науки.

Учеными Лаборатории гетероциклических соединений им. академика А.Е. Чичибабина ИОХ РАН был предложен фотохимический метод получения аналогов природного алкалоида – изокриптолепинов – из ацилоксимов на основе 3-ацетил-2-арилиндолов, ключевым интермедиатом которого является азот-центрированный иминильный радикал. Оценка антипролиферативной активности полученных изокриптолепинов показала, что они проявляют (суб)микромолярную ингибирующую активность против тестированных клеток РМЖ. Антипролиферативные свойства лидерного соединения значительно превосходили 4-гидрокситамоксифен, известный препарат для лечения гормонозависимых видов рака молочной железы. Было также найдено, что полученные индолохинолины проявляют антиэстрогенную активность, что может указывать на селективность исследуемых веществ к клеткам РМЖ, экспрессирующим рецептор эстрогена α (ERα). Полученные результаты могут послужить основой для дальнейших исследований аналогов изокриптолепинов с целью поиска эффективных препаратов для лечения агрессивных форм рака молочной железы.
 

Источник:

F.B. Bogdanov, R.Yu. Balakhonov, E.S. Volkov, I.V. Sonin, O.E. Andreeva, D.V. Sorokin, Yu.A. Piven, A.M. Scherbakov, V.Z. Shirinian Photochemical Metal-Free synthesis and biological Assessment of isocryptolepine analogues targeting estrogen receptor Alpha in breast cancer cells Bioorg. Chem., 2024, 153, 107942. DOI: 10.1016/j.bioorg.2024.107942.