110 лет со дня рождения Кочеткова Николая Константиновича

Николай Константинович Кочетков — академик, член-корреспондент Российской академии медицинских наук, Герой Социалистического Труда. Лауреат Ленинской премии, Большой золотой медали им. М.В. Ломоносова Российской академии наук, Демидовской премии. Директор Института органической химии им. Н. Д. Зелинского АН СССР с 1966 по 1988 гг., почетный директор ИОХ РАН с 1988 г.

Кочетков Н.К. — ученый с мировым именем, внесший огромный вклад в развитие органической и биоорганической химии. Создатель российской школы химии углеводов, занимающей по целому ряду вопросов ведущее положение в мировой науке.

Автор более 1200 научных работ, в том числе 30 обзоров и 6 монографий. Под его научным руководством защищены свыше 25 докторских и более 100 кандидатских диссертаций.

Участник Великой Отечественной войны.
 За ратные и трудовые свершения награжден боевыми медалями «За отвагу», «За освобождение Праги», «За победу над Германией», Орденами отечественной войны І и ІІ-ой степени, а также орденом «Знак Почета», двумя орденами Ленина, и другими наградами.

18 мая Николаю Константиновичу исполнилось бы 110 лет. В честь этого события мы публикуем отрывок из сборника «Н.К. Кочетков. Публицистика, научные доклады и обзоры: избранные труды», который составили д.х.н. Ю.А. Книрель, член-корреспондент РАН Э.Е. Нифантьев и академик Е.Д. Свердлов:

Действительный член российской академии наук Николай Константинович Кочетков — выдающийся российский ученый, внесший огромный вклад в развитие органической, биоорганической и медицинской химии, создатель научной школы по химии и биохимии углеводов, занимающей по целому ряду вопросов ведущее положение в мировой науке.

Н.К. Кочетков родился в Москве 18 мая 1915 года. Окончил Московский институт тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова (1934—1939 гг.). Затем был призван в ряды Красной Армии, и, по сложившимся историческим обстоятельствам, его армейская служба затянулась на шесть лет: сначала в составе Сибирского и Забайкальского военных округов, а затем в действующей армии, с которой Николай Константинович прошел путь от Великих Лук до Праги и получил свои первые правительственные награды — боевые медали «За отвагу», «За освобождение Праги» и «За победу над Германией».

Военные годы Н.К. Кочеткова

Лишь в конце 1945 г. Н.К. смог вернуться к научной работе, поступив в Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова на кафедру органической химии, возглавляемую академиком А.Н. Несмеяновым.

Ректор МГУ академик А.Н. Несмеянов читает лекцию по органической химии. Ассистент – Н.К. Кочетков

В 1948 г. Н.К. защитил кандидатскую диссертацию, в 1953 г. стал доктором химических наук, в 1955 г. — профессором по специальности «органическая химия». Интенсивная научная и педагогическая деятельность Н.К. в этот период создала ему высокий авторитет, и в 1954 г. он получил приглашение возглавить по совместительству только что созданный отдел органического синтеза в Институте фармакологии и химиотерапии Академии медицинских наук СССР. Большие успехи коллектива этого отдела в синтезе новых физиологически активных и лекарственных веществ привели к избранию Н.К. в 1957 г. членом-корреспондентом Академии медицинских наук.

Важное значение в дальнейшей научной судьбе Н.К. сыграла его полугодовая командировка в 1956—1957 гг. в Англию для работы в Кембриджском университете в лаборатории лауреата Нобелевской премии лорда Александра Тодда.

 В Кэмбридже

Там Н.К. занимался синтезом одного из представителей нуклеозиддифосфатсахаров — недавно открытого важного класса природных соединений. Этот первый для Н.К. опыт работы в области биоорганической химии пробудил в нем глубокий интерес к химии нуклеиновых кислот и углеводов, и работа в этих направлениях (особенно последнем) сыграла большую роль во всей его последующей научной деятельности.

Опыт Н.К. оказался в высшей степени востребованным в конце 50-х годов, когда встал вопрос об организации первого института для проведения исследований в области биоорганической химии — Института химии природных соединений (ИХПС) АН СССР.

Личный листок, заполненный Н.К. Кочетковым при его зачислении в ИХПС (1959)

В 1959—1963 гг. Кочетков занимал пост заместителя директора этого института, внеся огромный вклад в его становление, развитие новой для нашей страны области и подготовку научных кадров для такого рода исследований. В ИХПС он создал и возглавил лабораторию химии углеводов и нуклеотидов, ставшую зародышем его научной школы. В короткий срок (1959—1966 гг.) коллектив ученых, руководимый Н.К., получил ряд важных результатов, признанных в нашей стране и за рубежом. В 1960 г. Н.К. был избран членом-корреспондентом Академии наук СССР. В 1966—1988 гг. Кочетков возглавлял Институт органической химии (ИОХ) им. Н. Д. Зелинского АН СССР, а затем остался его почетным директором[1] .

Директор Института органической химии АН СССР (1966-1967)

Эффективная 22-летняя деятельность Н.К. на посту директора ИОХ в немалой степени способствовала модернизации этого крупнейшего в стране центра органической химии, развитию в нем новых прогрессивных направлений, в том числе исследований, имеющих важное значение для экономики и укрепления обороноспособности страны.

Первый приказ Н.К. Кочеткова в должности директора ИОХ АН СССР

Долгие годы Н.К. был председателем диссертационного совета ИОХ по защите докторских диссертаций, входил в состав ВАК и много сделал в этот период для подготовки научных кадров высшей квалификации. Работая в составе бюро Отделения общей и технической химии АН СССР и являясь председателем Научного совета по тонкому органическому синтезу Академии наук, он внес значительный вклад в развитие химической науки в нашей стране.

Н.К. Кочетков (середина 60-х гг.)

В 1966—1989 гг. Н.К. заведовал лабораторией химии углеводов ИОХ. Часть коллектива, начинавшего свою работу в ИХПС, перешла во вновь созданную лабораторию в стенах ИОХ, которая значительно расширилась и укрепилась, став одним из ведущих мировых центров исследований в области углеводов. В 1979 г. Н.К. был избран действительным членом Академии наук СССР.

Первая научная работа Н.К., посвященная синтезу некоторых производных имидазола, была опубликована в 1939 г. Темой его кандидатской диссертации было исследование продуктов присоединения сулемы к производным ацетилена. Настоящая известность среди химиков-органиков пришла к Н.К. в процессе выполнения на химическом факультете МГУ (1950—1961 гг.) цикла работ по β-хлорвинилкетонам и их производным (β-аминовинилкетонам, β-кетоацеталям), когда в итоге были разработаны эффективные методы получения этих соединений, изучены принципиальные вопросы их реакционной способности и продемонстрированы широкие возможности их применения в органическом синтезе. В частности, были проведены реакции С-кетовинилирования (введение группы RCOCH = СН по анионоидным центрам) и многочисленные синтезы различных циклических систем, прежде всего, в гетероциклическом ряду (пиразолы, изоксазолы, триазолы, пиридины и др.). Новые методы, предложенные Н.К. и его учениками, заняли достойное место среди достижений синтетической органической химии. Логическим развитием этого цикла работ были исследования по химии пиразолов (1957—1959 гг.) и изоксазолов (1957—1964 гг.).

Ряд направленных синтезов физиологически активных и природных соединений алифатического, алициклического и гетероциклического ряда выполнен Н.К. с сотрудниками в Институте фармакологии и химиотерапии АМН СССР. Получен ряд препаратов с антигистаминным, противосудорожным и ганглиолитическим действиями, в том числе диазолин (3-метил-9-бензил-1,2,З,4-тетрагидрокарболин) и хлоракон N-бензил-β-хлорпропионамид), лекарства на их основе и сегодня можно купить в аптеках. Вскоре после открытия туберкулостатического антибиотика циклосерина (4-аминоизоксазолидинона-З) был осуществлен эффективный синтез этого соединения (1956 г.) и ряда его аналогов (1958—1961 гг.), а также проведены работы по выяснению механизма антибиотического действия циклосерина. В 1959—1969 гг. выполнено большое исследование по направленному синтезу ряда природных пирролизидиновых алкалоидов.

Работы в области гетероциклических соединений послужили отправной точкой для химических исследований нуклеотидов и нуклеиновых кислот, проводившихся Н.К. в ИХПС. Прежде всего, они были направлены на разработку специфических эффективных методов модификации гетероциклических оснований в составе моно- и полинуклеотидов. Основное внимание уделялось детальному изучению взаимодействия гидроксиламина с РНК и ее компонентами — уридином и цитидином (1962—1970 гг.). Была продемонстрирована возможность использования этого реагента для специфической химической модификации полинуклеотидной цепи РНК и исследования вторичной структуры полирибонуклеотидов. Значительным достижением стало открытие новых специфических реагентов для модификации полинуклеотидов, в частности О-метилгидроксиламина, избирательно взаимодействующего с остатками цитидина (1963 г.). Сейчас этот реагент находит широкое применение в секвенировании полинуклеотидов. Позднее (1971—1978 гг.) была открыта и изучена реакция хлорацетальдегида и других α-галоидкарбонильных соединений с аденозином и цитидином, используемая для получения флуоресцирующих производных нуклеотидов.

В стенах ИХПС начиналась работа по исследованию связи строения и биологических функций природных нуклеозиддифосфатсахаров с помощью химических подходов. В 1961—1966 гг. был осуществлен синтез ряда аналогов уридиндифосфатглюкозы с модифицированным остатком нуклеозида и изучено их взаимодействие с различными ферментами. Результаты этого исследования в сочетании с полученными позже (1967—1975 гг.) данными по аналогам уридиндифосфатглюкозы с модифицированным остатком сахара впервые позволили сделать выводы о значимости отдельных элементов структуры нуклеозиддифосфатсахаров для их участия в различных ферментативных реакциях.

К этому же этапу научной деятельности Н.К. относится и начало его работ в области химии углеводов. Цель первых исследований — синтез редких природных моносахаридов на основе легкодоступных гексоз. Был предложен новый метод синтеза высших сахаров, основанный на реакции Виттига, с помощью которого получен ряд новых и биологически важных представителей этого класса (1962—1970 гг.), в том числе З-дезокси-D-манно-октулозоновая кислота. Разработаны новые методы замены свободной гидроксильной группы в моносахаридах на атом галогена, и полученные галоиддезоксисахара использованы для синтеза дезоксисахаров (1960—1967 гг.) и аминосахаров (1967—1969 гг.). В связи с начатыми работами по изучению структуры гликопротеинов Н.К. с сотрудниками в 1961—1968 гг. синтезировали соединения, содержащие остатки моносахаридов и аминокислот (О-аминоацильные производные гексоз, N-аминоацильные производные аминосахаров, амиды гексуроновых кислот с аминокислотами, гликозиды гидроксиаминокислот), и изучили их устойчивость к гидролизу.

Уже на начальном этапе исследований углеводов большое внимание Н.К. уделял развитию новых методов создания гликозидных связей — основного типа межмономерных связей в природных олигосахаридах и углеводсодержащих биополимерах. Главное достижение этого периода — открытие высокостереоселективного ортоэфирного метода гликозилирования (1963 г.), основанного на использовании в качестве гликозилирующего агента 1,2-ортоэфиров сахаров и приводящего к образованию 1,2-транс-гликозидных связей. После существенного усовершенствования и развития (1964—1971 гг.) этот метод успешно использовали для синтеза ряда природных гликозидов, ди- и трисахаридов.

Наряду с синтетическими исследованиями, важным новым моментом в деятельности Н.К. стало начало работ по анализу строения природных углеводов в ИХПС. Первыми объектами явились природные гликозиды, выделенные из растений, употреблявшихся в медицине как общие стимуляторы организма и произрастающих, главным образом, в Сибири и на Дальнем Востоке. В итоге интенсивных исследований (1960—1967 гг.) было установлено, что данные соединения — это гликозиды полициклических тритерпенов, содержащие длинные олигосахаридные цепи (до 10 остатков моносахаридов). Такой тип производных углеводов, названных олигозидами, был найден в природе впервые. В этот же период Н.К. приступил к изучению строения более сложных природных гликоконъюгатов — гликосфинголипидов (с 1961 г.) и гликопротеинов (с 1963 г.).

Н.К. был в числе первых ученых, осознавших важность использования современных физико-химических методов исследования для структурного анализа углеводсодержащих биополимеров. В 1962—1971 гг. им выполнены пионерские работы по использованию масс-спектрометрии в химии углеводов. Выяснены и экспериментально подтверждены механизмы фрагментации под электронным ударом метиловых эфиров и других производных моносахаридов различных классов, а также установлены пути фрагментации олигосахаридов. Эти работы получили широкое международное признание, и в настоящее время тот или иной вариант масс-спектрометрии используется в структурном анализе практически всех сложных углеводов.

Разработка принципов масс-спектрометрии углеводов открыла дорогу обширному циклу исследований по структуре ганглиозидов из морских беспозвоночных — важного класса сиалогликолипидов, присутствующих в клеточных мембранах и участвующих в межклеточных взаимодействиях. Их широкое распространение в различных тканях иглокожих было обнаружено учеными Дальневосточного центра Академии наук в 1967 г. Проведенные на разных объектах исследования показали, что ганглиозиды иглокожих, хотя и состоят из тех же структурных элементов, что и ганглиозиды млекопитающих, существенно отличаются от них строением углеводных цепей. Эти результаты, вызвавшие большой интерес ученых во всем мире, являются важными для выяснения связи структуры и биологической функции ганглиозидов, а также с эволюционной точки зрения.

В лаборатории с А.Ф. Бочковым (начало 1970-х)

В течение долгого времени проводились структурные исследования группоспецифического гликопротеина слизистой оболочки желудка — чрезвычайно сложного по структуре высокомолекулярного гликоконъюгата с большим числом длинных олигосахаридных цепей, соединенных О-гликозидными связями с остатками серина или треонина. На их невосстанавливающем конце расположены ди- или трисахаридные участки, соответствущие антигенным детерминантам групп крови животных и человека. Использование специально разработанных химических методов избирательного распада гликопротеинов и масс-спектрометрический анализ образующихся продуктов позволили впервые выделить большие олигосахаридные фрагменты, содержащие до 11 моносахаридных остатков, и установить их строение (1976—1982 гг.). Была экспериментально продемонстрирована высокая гетерогенность О-связанных цепей и получена информация о распределении сайтов О-гликозилирования в пептидной цепи. Тем самым был внесен существенный вклад в формирование современных представлений о строении группоспецифических гликопротеинов.

В лаборатории (1970-е)

Слева направо: Л.В. Бакиновский, Б.А. Дмитриев, Н.К. Кочетков и В.Н. Шибаев

В рамках этих пионерских исследований были разработаны новый метод селективного расщепления амидных связей без затрагивания гликозидных (действие боргидрида лития) и эффективные хроматографические методы разделения образующихся смесей олигосахаридов и гликопептидов. В 1983—1990 гг. с помощью данных подходов было проведено сравнительное исследование углеводных цепей гемагглютинина — главного антигенного гликопротеина — у разных вариантов вируса гриппа. Установлено, что так называемый «антигенный дрейф» вируса, вызванный мутациями, приводящими к изменению полипептидной цепи, сопровождается и характерными изменениями набора олигосахаридов, входящих в состав N-связанных цепей гемагглютинина. Эти результаты имеют важное значение для разработки эффективной противогриппозной вакцины.

Недавно (2000—2002 гг.) с использованием разработанных в лаборатории Н.К. методических подходов был предложен новый метод определения сайтов О-гликозилирования в гликопротеинах, основанный на частичном химическом расщеплении амидных связей полимера и масс-спектрометрическом анализе полученных гликопептидных фрагментов.

Важными объектами структурных исследований в лаборатории, руководимой Н.К., в 1967—1976 гг. были сульфатированные полисахариды красных морских водорослей широко распространенные полимеры, имеющие большое техническое значение, благодаря своей уникальной способности к гелеобразованию. Был предложен метод сольволитического десульфатирования, существенно облегчающий установление строения полисахаридов этого класса.

Академик Н.К. Кочетков – директор ИОХ АН СССР

Общепризнано ведущее положение школы Н.К. в области структурных исследований бактериальных углеводов и в первую очередь липополисахаридов внешней мембраны клеточной оболочки грамотрицательных бактерий. Полисахаридные цепи этих макромолекул (так называемые О-антигены) определяют иммуноспецифичность многих патогенных бактерий, и исследования связи химической структуры О-антигенов с серологической специфичностью представляют большой интерес с точки зрения контроля и борьбы с инфекционными заболеваниями. В результате установления строения полисахаридов многочисленных штаммов возбудителей дизентерии (Shigella) в 1973—1988 гг. и синегнойной палочки (Pseudomonas aeruginosa) в 1980—1988 гг. было продемонстрировано их большое структурное разнообразие. Выяснена химическая структура антигенных детерминант, ответственных за иммуноспецифичность, и в ряде случаев показана необходимость пересмотра существующей серологической классификации данных микроорганизмов. Установлены структуры О-антигенов многих других патогенных бактерий, включая возбудителей туляремии и мелиоидоза, кишечную палочку (Escherichia coli), Proteus и ряд других энтеробактерий, а также фитопатогенные псевдомонады.

1983 год. На лабораторном коллоквиуме

Для специфических полисахаридов бактерий характерно присутствие в их составе многочисленных необычных сахаров. В рамках проведенных исследований было идентифицировано около 20 новых компонентов, причем были открыты неизвестные ранее классы моносахаридов — 2,3-диамино-2,З-дидезоксигексуроновые и 5,7-диамино-З,5,7,9-тетрадезоксинонулозоновые кислоты, а также новые гликолактиловые кислоты (сахара с остатком молочной кислоты, присоединенным простой эфирной связью). Структуру всех моносахаридов подтвердил химический синтез.

В работах Н.К. и его учеников большое внимание уделено созданию новых улучшенных методов химической фрагментации полисахаридных цепей, необходимой для выделения и определения строения образующихся сложных моносахаридных производных и олигосахаридных фрагментов. Предложены методы избирательного расщепления полисахаридов по остаткам уроновых кислот с использованием перегруппировки Гофмана (1970 г.), по остаткам аминосахаров с помощью реакции дезаминирования с перегруппировкой Демьянова (1973 г.) и сольволитические методы, основанные на полной или частичной деполимеризации полисахаридов под действием безводного фтористого водорода (1982 г.) или трифторметансульфоновой кислоты (2000 г.). Существенным преимуществом сольволитических методов явилась возможность расщепить гликозидные связи гексозаминогликанов, не затрагивая входящие в их состав амидные связи.

Важным достижением стала разработка новой стратегии структурного анализа углеводов, в основе которой лежит использование спектроскопии ЯМР, — направления, интенсивно развивающегося в научной школе Н.К. с 1976 г. Спектры ЯМР уже на начальном этапе изучения полисахарида, выдают существенную информацию о его строении и позволяют оптимально спланировать последующее структурное исследование. Систематический анализ спектров ЯМР ¹³С различных моносахаридов, дисахаридов и разветвленных трисахаридов, замещенных по вицинальным ОН-группам (многие из этих соединений были специально синтезированы для этой цели), позволил накопить обширный материал. Принципиальное значение имело обнаружение характерной зависимости эффектов гликозилирования в спектрах ЯМР ¹³С от типа связи между соседними моносахаридными звеньями и их абсолютной конфигурации, а также выяснение физической основы этого явления с помощью теоретического конформационного анализа многочисленных модельных ди- и трисахаридов (1981-1992 гг.).

Полученные результаты позволили предложить компьютерный метод структурного анализа регулярных полисахаридов, основанный на расчете спектров ЯМР ¹³С для всех возможных альтернативных структур полимера и выборе структуры, характеризующейся наилучшим соответствием рассчитанного и экспериментального спектров (1987—1992 гг.). Благодаря такому анализу можно сделать однозначный выбор структуры либо резко сократить число рассматриваемых структурных вариантов.

В это же время Н.К. с сотрудниками показали возможность проведения бездеструктивного структурного анализа регулярных полисахаридов с помощью двумерной корреляционной спектроскопии ЯМР без применения химических методов. Использование данной стратегии получило широкое распространение в мире, и в настоящее время такой подход является общепринятым. Была продемонстрирована высокая эффективность спектроскопии ЯМР ¹³С и для структурного анализа нерегулярных полисахаридов, например полисахаридов красных водорослей, а также для определения степени регулярности синтетических полисахаридов.

Особое место среди работ Н.К. занимает большой цикл исследований по радиационной химии углеводов (1964—1977 гг.), в результате которых обнаружен ряд неизвестных ранее путей и продуктов радиолиза моносахаридов (например, протекание эпимеризации у хиральных центров моносахаридов, образование дезоксисахаров и 6-альдогексоз). Были развиты общие представления о химизме основных путей превращения углеводных молекул под действием ионизирующей радиации.

Основным направлением синтетических исследований Н.К. после 1970 г. стало создание методов химического синтеза регулярных полисахаридов, в том числе бактериальных антигенов, а также работы по синтезу сложных олигосахаридов и неогликоконъюгатов с олигосахаридными цепями.

В связи с решением этих задач в лаборатории Н.К. в 1974—1981 гг. проводились пионерские синтезы ряда сложных олигосахаридов, соответствующих по своей структуре повторяющимся звеньям специфических полисахаридов бактерий рода Salmonella, а в дальнейшем и ряда других бактерий. В 1979—1992 гг. был разработан метод превращения таких фрагментов в неогликоконъюгаты для получения углеводсодержащих искусственных антигенов путем сополимеризации аллилгликозидов или акрилоиламиноалкилгликозидов синтетических олигосахаридов с акриламидом. Такие гликополимеры оказались весьма полезными для серологической диагностики сальмонеллеза, а в некоторых случаях была показана и их протективная активность.

Существенным моментом при переходе от синтеза олигосахаридов к синтезу регулярных (в том числе стереорегулярных) полисахаридов является обеспечение высокой стереоселективности образования гликозидных связей при поликонденсации, используемой для образования полимера. Поэтому большое внимание в работах Н.К. уделялось разработке эффективных методов гликозилирования. Было предложено три новых метода, основанных на использовании тритиловых эфиров сахаров в качестве гликозил-акцепторов и катализе реакции солями тритилия (перхлоратом или трифлатом). В качестве гликозил-доноров испытывали 1,2-0-цианоэтилиденовые производные сахаров (1975—1998 гг.), 1 ,2-О-тиоортоэфиры (1977—1981 гг.) и гликозилтиоцианаты (1990—1995 гг.). Как показано ранее на примере синтеза дисахаридов, в соответствии с теоретическими представлениями о механизме реакции первые два метода обеспечивали высокостереоселективное образование 1,2-транс-гликозидной связи, а последний при соблюдении определенных требований к структуре гликозилирующего агента — 1,2-цис-гликозидной связи.

Наибольших успехов в синтезе регулярных полисахаридов удалось добиться при использовании тритил-цианоэтилиденовой конденсации. После разработки общих методов синтеза тритиловых эфиров по вторичным гидроксильным группам сахаров и цианоэтилиденовых производных сахаров, а также путей получения производных, содержащих тритиловую и цианоэтилиденовую группы в одной молекуле, впервые синтезировали гомополисахариды (β-1,6-D-глюкан, β-1,6-D-галактан, α-1,6- и α-1,4-D-маннаны, α-1,4- и α-1,3-L-рамнаны) и некоторые полимеры, построенные из дисахаридных повторяющихся звеньев. Затем с помощью указанного метода удалось синтезировать природные специфические полисахариды, включая О-антиген Salmonella newington, построенный из трисахаридных повторяющихся звеньев (1980 г.), О-антиген Shigella flexneri, имеющий тетрасахаридное повторяющееся звено (1985 г.), и разветвленный капсульный полисахарид Streptococcus pneumoniae (1987 г.). Результаты этого цикла работ Н.К. до сегодняшнего дня остаются наивысшим достижением синтетической химии полисахаридов в мировой науке.

В ходе выяснения причин нарушения в некоторых случаях стереоселективности тритил-цианоэтилиденовой конденсации был обнаружен неизвестный ранее факт существенного влияния давления на стереохимию реакции гликозилирования (1986—1990 гг.). В частности, поликонденсация под давлением 14 кбар привела к стереорегулярным β-1,3-D-галактану и β-1,3-D-глюкану, чего не достигали при обычном давлении. Детальное исследование кинетики и механизма тритил-цианоэтилиденовой конденсации (1993—1996 гг.) позволило объяснить наблюдаемые закономерности протекания реакции и дать рекомендации по повышению ее стереоселективности. Позднее (1998—2001 гг.) эту реакцию успешно использовали для получения высокоразветвленных олигосахаридов-дендронов в качестве основы для создания полностью углеводных дендримеров, представляющих значительный интерес для исследования углевод-белковых взаимодействий в биологических системах.

Хорошие перспективы для получения регулярных полисахаридов имеет и новый метод синтеза 1,2-цис-гликозидной связи — тритил-тиоцианатная конденсация, с помощью которой удалось успешно провести синтез двух полисахаридов.

Значительное внимание в работах Н.К. и его школы уделено изучению биосинтеза сложных бактериальных полисахаридов, который включает сборку повторяющегося звена полимера путем последовательного переноса моносахаридных остатков на полипренольный акцептор с образованием полипренилдифосфатолигосахаридов. Были разработаны эффективные методы химического синтеза этих высоколабильных биосинтетических предшественников, что позволило впервые осуществить химико-ферментативный синтез ряда регулярных О-антигенных полисахаридов (1982—1988 гг.). При этом гликозидные связи между олигосахаридными повторяющимися звеньями образовывались в результате ферментативной реакции.

В многочисленных природных углеводсодержащих биополимерах моноили олигосахаридные фрагменты соединены между собой фосфодиэфирной связью с участием гликозидного гидроксила одного из моносахаридов и спиртового гидроксила другого моносахарида. Этот факт стимулировал проведение в лаборатории Н.К. в 1987—1990 гг. работ по химическому синтезу фрагментов таких полисахаридов (гликозилфосфосахаров), в результате чего был разработан гликозил-Н-фосфонатный метод. С его помощью осуществлен эффективный синтез широкого круга гликозилфосфосахаров и затем продемонстрирована возможность ступенчатого наращивания олигомерной цепи, построенной из остатков гликозилфосфатов.

Большой цикл исследований проведен Н.К. с сотрудниками по применению легкодоступных производных моносахаридов в тонком органическом синтезе для выхода на биологически активные соединения с большим числом хиральных центров на примере получения агликонов ряда 12- и 14-членных макролидных антибиотиков. После разработки методов превращения 1,6-ангидро-β-D-глюкозы (левоглюкозана) в производные разветвленных моносахаридов различной конфигурации с метильными группами при С-2 и С-4 (1977—1986 гг.) успешно проведен синтез ряда фрагментов указанных антибиотиков. Кульминацией этих работ стало получение эритронолида А, эритронолида В и олеандонолида (1987—1991 гг.) — агликонов 14-членных макролидных антибиотиков с 10 хиральными центрами. Это явилось одним из самых ярких достижений мировой науки в использовании углеводов для синтеза сложных природных соединений.

Результаты исследований Н.К. опубликованы в более чем 1200 статей в научных журналах. Он автор семи книг и 50 основополагающих научных обзоров и проблемных статей. Н.К. был докладчиком на многочисленных научных конференциях, в том числе неоднократно выступал с пленарными докладами на международных симпозиумах. Его имя неизменно стоит на одном из первых мест в списках авторов самых цитируемых работ отечественных ученых-химиков.

Весьма значительна деятельность Н.К. в редакциях многих ведущих отечественных и международных научных журналов. Особенно следует отметить его многолетнюю работу региональным редактором журналов «Organic Mass Spectrometry» (1969—1975 гг.), «Tetrahedron» и связанных с ним изданий (1979—2002 гг.) и членом редколлегии журнала «Carbohydrate Research» (1965—1991 гг.).

Дирекция ИОХ АН СССР (1980-ые)

Слева направо: Г.И. Никишин, М.М. Краюшкин, Н.К. Кочетков, В.А. Петросян, В.М. Жулин

Н.К. Кочетков организовывал многочисленные научные конференции. Он являлся бессменным председателем оргкомитета периодически проходивших Всесоюзных конференций по химии и биохимии углеводов (1967—1988 гг.). Возглавляемый им Научный совет по тонкому органическому синтезу АН СССР регулярно проводил Всесоюзные симпозиумы и школы по органическому синтезу (1974—1989 гг.). Важную роль в укреплении связей отечественных и зарубежных ученых и повышении авторитета российской науки сыграло проведение по его инициативе в СССР и Швеции четырех советско-шведских симпозиумов по химии углеводов (1983—1990 гг.) и в 1986 г. в Москве VI Международной конференции IUPAC по органическому синтезу, на которой Н.К. был председателем оргкомитета.

Открытие конференции IUPAC в МГУ (1986)

Будучи представителем СССР в Международном (1965—1991 гг.) и Европейском (1981—1990 гг.) комитетах по углеводам, Н.К. активно участвовал в организации ежегодных международных симпозиумов по углеводам. В 1965—1987 гг. он был координатором исследований по химии углеводов в странах СЭВ, что способствовало созданию тесных связей с учеными Польши, Чехословакии, Венгрии и ГДР; некоторые из этих связей сохраняются и до настоящего времени.

Большое значение для развития отечественной науки имела педагогическая деятельность Н.К. Кочеткова. Имя «Николай» в переводе с греческого — «убеждающий народ», и это значение христианского имени Н.К. как нельзя лучше подходит к описанию всей его деятельности по созданию и сплочению научных коллективов, воспитанию в них перспективных молодых ученых. Немалую роль Н.К. сыграл в подготовке научных кадров в период начала работ по химии природных соединений в нашей стране.

Закладка лабораторного корпуса ИОХ АН СССР, июнь 1974 г.

В 1958—1959 гг. он впервые читал на химфаке МГУ курс лекций по этому предмету. Как слушатель этих лекций могу засвидетельствовать их огромное влияние на тогдашнюю научную молодежь.

Написанная Н.К. Кочетковым совместно с И.В. Торговым и М.М. Ботвиник книга «Химия природных соединений» (1961 г.) была первым отечественным учебником в этой области. Широко известны монографии Н.К. и его учеников «Химия углеводов» (1967 г.) и «Органическая химия нуклеиновых кислот» (1970 г., переведена на японский и английский языки), которые долгие годы оставались настольными книгами для аспирантов и специалистов, работающих в области химии углеводов и нуклеотидов. Изданные позднее книги Н.К. Кочеткова «Радиационная химия углеводов» (1978 г., переведена на английский язык), «Углеводы в синтезе природных соединений» (1984 г.) и «Синтез полисахаридов» (1994 г.) дают полное представление о состоянии науки в этих областях и о том вкладе, который внесла школа Н.К. в их развитие.

На совместном совещании дирекции и представителей общественных организаций ИОХ АН СССР.

Отличительная черта научной школы Кочеткова — широта охвата принципиальных проблем и четкая направленность проводимых работ на их решение. Исследования носят чрезвычайно разносторонний характер, включая структурный анализ, химический синтез и выяснение химических аспектов биосинтеза сложных углеводов, широко используются передовые физико-химические методы. Постоянный тесный контакт между различными исследовательскими группами, входящими в состав коллектива, обмен информацией и общая оценка полученных результатов в значительной степени определили успех проводимой работы.

На заседании Ученого совета (3 сентября 1974 года)

Через научную школу Н.К. прошло много молодых ученых (студентов, аспирантов и стажеров). Более 120 из них стали кандидатами наук, более 40 защитили докторские диссертации, семь стали членами Академии наук.

Ученики Н.К. в России и странах СНГ (а некоторые и в дальнем зарубежье) продолжают многие из начатых им исследований. Так, успешно ведется работа по исследованию структуры и биологической активности олигозидов на основе местного растительного сырья. Плодотворно проходят структурно-функциональные исследования сложных бактериальных полисахаридов, растительных полисахаридов (в том числе полисахаридов морских водорослей), работы по синтезу биологически важных олигосахаридов и неогликоконъюгатов, представляющих интерес для медицины, по выяснению путей биосинтеза сложных углеводов.

Фотография в кабинете Н.К. Кочеткова по случаю присуждения молодым ученым лаборатории премии Ленинского комсомола. 1988 г. Слева направо: Ю.Е. Цветков, Н.К. Кочетков, Н.Э. Нифантьев, С.А. Непогодьев, Л.В. Бакиновский.

Многие из бывших учеников Н.К. с теплыми чувствами вспоминают те дни, когда им довелось работать в возглавляемом Н.К. коллективе. Подтверждением этому послужила публикация коллективной монографии «Прогресс химии углеводов» (1985 г.), приуроченной к 70-летию Н.К., в которой его ученики сделали обзоры достижений научной школы Н.К. в различных направлениях, а также недавний 90-летний юбилей Н.К., праздновавшийся многими учеными нашей страны.

Научная, педагогическая и научно-организационная деятельность Н.К. отмечена рядом высоких правительственных наград и премий: Герой Социалистического Труда, кавалер трех орденов Ленина и ордена «Знак почета». За цикл работ по синтезу и строению углеводов он удостоен Ленинской премии (1988 г.). Многосторонние научные достижения Н.К. получили высокую оценку отечественной научной общественности: награждение Демидовской премией за выдающиеся достижения в области химии и биологии (1993 г.), присуждение высшей награды РАН — Большой золотой медали им. МВ. Ломоносова (1994 г.)

Достижения Н.К. получили и широкое международное признание. Он избран иностранным членом Польской академии наук (1988 г.), награжден золотой медалью Словацкой академии наук (1986 г.), а в 1989 г. ему была присуждена одна из самых престижных международных наград в области химии углеводов — медаль Хеуорса Королевского химического общества Великобритании. Показателем признания авторитета Н.К. в мировом углеводном сообществе стал выпуск в 1986 г. специального номера журнала «Carbohydrate Research» (Vol. 150), посвященного Н.К. в связи с его 70-летием.

Невозможно переоценить огромный вклад, внесенный Н.К. в развитие химической науки. Возрастающее во всем мире внимание к исследованию роли углеводов в жизненных процессах еще раз подтверждает чрезвычайную важность работ Н.К. и его учеников по химии и биохимии углеводов. Научная школа Н.К., постоянно пополняемая молодыми учеными, сохраняет высокий авторитет в этой интенсивно развивающейся области мировой науки.

Вступительная статья профессора В.Н. Шибаева — ученика академика Н.К. Кочеткова и его многолетнего соратника.

Академик Николай Константинович Кочетков

Основные направления научной и научно- организационной деятельности

Справочно:

Некролог. Памяти Николая Константиновича Кочеткова (Известия Академии наук. Серия химическая, 2005, №12)