Запускаем цикл интервью с молодыми учеными ИОХ РАН, опубликовавшими статьи в рейтинговых журналах в 2024 году. Первый герой — Юлия Антонова

Как рождаются новые молекулы? Чем руководствуется ученый, исследующий трансформации, которых до него еще никто не описывал? И как современному химику может помочь новый взгляд на, казалось бы, давно известные соединения и классические реакции?

Юлия Алексеевна Антонова, инженер-исследователь лаборатории органических и металл-органических азот-кислородных систем ИОХ РАН, занимается химией, в которой встречаются экспериментальная смелость и фундаментальная точность. Ее работа связана с синтезом и реакциями нитросоединений, разработкой новых методов C–H функционализации, а также новыми аспектами реакционной природы донорно-акцепторных циклопропанов. В этом интервью мы обсудили, какие научные задачи стоят за сложными молекулярными схемами, как исследователь приходит к новым идеям, и многое другое.

Чему посвящены Ваши научные исследования в целом? Какую фундаментальную научную или практическую задачу Вы пытаетесь решить?

Основное направление моих исследований — это развитие методов синтеза и превращений алифатических нитросоединений. Значимая часть моей научной работы посвящена изучению новых, в том числе неожиданных, процессов, включающих ацилирование нитроалканов. Например, мы обнаружили, что в результате получения О-ацилированных производных нитросоединений и последующих трансформаций может быть осуществлена направленная C–H функционализация углеродного скелета молекулы без использования внешних окислителей. В результате этих реакций нами были получены разнообразные производные α-гидроксиоксимов и полизамещенные изоксазолины. Важной задачей для нас является использование полученных продуктов для синтеза других азот содержащих молекул: аминоспиртов с заданным расположением функциональных групп, азагетероциклов и аналогов неприродных аминокислот. Это может быть полезно для получения соединений с широким спектром биологической активности.

Расскажите о Вашей последней высокорейтинговой работе, опубликованной в 2024 году[1]. В чем ее основная идея?

Данное исследование посвящено разработке нового подхода к активации так называемых донорно-акцепторных циклопропанов (ДАЦ). Этот подход позволяет синтезировать аддукты гомо-реакции Михаэля с нитросоединениями и другими С-нуклеофилами. Для понимания химии ДАЦ стоит сказать, что они являются, как правило, стабильными соединениями, содержащими напряженный трехчленный цикл и несколько функциональных групп, например, арильный и карбоксилатные заместители. Сочетание этих структурных особенностей придает им уникальную разностороннюю реакционную способность. В классическом варианте в ходе превращения с участием ДАЦ происходит их раскрытие при содействии кислот Льюиса, которые координируются с карбоксилатными группами («акцепторами»). В нашей работе мы предложили принципиально иной подход, при котором активация ДАЦ протекает в оснóвных условиях. Для этого мы получили ряд ранее не описанных 4-силоксиарил-замещенных циклопропанов и вводили их в реакцию нуклеофильного присоединения при добавлении источника фторид-аниона. На первой стадии реакции происходит удаление силильной группы и образуется фенолят-анион, обладающий сильными электронодонорными свойствами. Это способствует раскрытию малого цикла с образованием соединения с пара-хинонметидной структурой. Благодаря высокой электрофильности этого интермедиата он легко реагирует с присутствующими в реакционной смеси нуклеофильными реагентами: анионами нитросоединений и других С–Н кислот. Именно это приводит к образованию целевых продуктов. Иными словами, предложенный нами метод активации ДАЦ основан на повышении электронодонорных свойств арильного заместителя («донора») и в отличие от классических подходов не требует использования кислот Льюиса. Это позволило нам вводить в реакцию разнообразные первичные и вторичные нитросоединения, для которых ранее гомо-реакция Михаэля не была известна.

Где и каким образом могут быть использованы полученные в этой работе результаты?

Разработанный нами метод раскрытия ДАЦ при помощи различных С–H-кислот позволяет быстро и эффективно собирать полифункционализированные молекулы из доступных предшественников. Мы показали, что исходя из нитроалкилмалоновых эфиров можно селективно получать δ-нитрокарбоновые кислоты, что может быть применено для синтеза неприродных аминокислот и гомологов ГАМК. При восстановлении нитрогруппы нами были синтезированы ценные азотсодержащие гетероциклы — производные 2-пиперидонов. Известно, что подобные соединения проявляют, среди прочего, инсектицидные свойства, однако до сих пор методы их синтеза были ограничены. Отдельно хотела бы отметить, что за последнее время открыто и изучено несколько сотен различных трансформаций ДАЦ, протекающих при содействии кислот Льюиса, однако были описаны лишь единичные примеры активации в других условиях. Поэтому я считаю, что важным фундаментальным аспектом исследуемой нами реакции является расширение представлений о реакционной способности ДАЦ.

В чем сложность, и с какими трудностями Вы столкнулись во время выполнения этого исследования?

Изначально перед нами стояла задача найти подход к синтезу нитроалкилмалоновых эфиров с заданным расположением функциональных групп для продолжения наших исследований по химии нитросоединений. Основная сложность состояла в выборе стратегии синтеза, поскольку сочетание известных литературных методов оказалось трудоемким и низкоэффективным. Возможным решением могло стать использование реакции раскрытия ДАЦ при помощи нитронат-анионов, однако в литературе не было описано примеров подобных превращений, а известные процессы взаимодействия ДАЦ и нитросоединений протекали в других направлениях. После серии неудачных попыток и варьирования структуры ДАЦ и катализаторов стало понятно, что нужен другой подход. Требовалось подобрать условия для раскрытия ДАЦ, в которых нитросоединения сохраняли бы свою нуклеофильную активность.

После того как у нас появилась идея о комбинации классической реакции нуклеофильного присоединения нитроалканов и возможности раскрытия 4-гидроксиарил-замещенных ДАЦ в оснóвных условиях, оставалось получить исходное соединение и проверить гипотезу экспериментально. Конечно, по ходу выполнения самой работы возникало много других задач: оптимизация синтеза необходимых ДАЦ, идентификация побочных соединений при получении целевых нитроалкилмалоновых эфиров, подбор условий для проведения дальнейших селективных трансформаций. Но все это, к счастью, оказалось выполнимо.

Помогал ли Вам кто-нибудь в решении возникающих проблем?

Большую часть возникающих сложностей я обсуждала со своим научным руководителем Таболиным Андреем Александровичем. Изначально сама идея данной работы родилась в ходе нашего обсуждения возможных подходов к синтезу нитроалкилмалоновых эфиров. В течение всего времени я обращалась к нему как с вопросами по теории синтетической химии, так и за помощью в анализе результатов экспериментов и практическим опытом. Не менее важной для меня является дружеская поддержка многих сотрудников нашей лаборатории. И, конечно, хочу отметить благожелательное отношение со стороны других ученых, активно развивающих химию ДАЦ, Трушкова Игоря Викторовича и Ивановой Ольги Александровны, что передавалось мне через моего научного руководителя.

Есть ли у Вас дальнейшие планы по развитию этого направления исследования?

Да, в настоящий момент у нас есть несколько направлений развития этой тематики, например, мы рассчитываем использовать других реакционных партнеров, которых ранее не удавалось присоединять к ДАЦ в условиях кислотного катализа. Кроме того, мы обнаружили, что при наличии определенных заместителей в ароматическом кольце предполагаемые интермедиаты превращения — пара-хинонметиды — оказываются достаточно стабильными и при этом сохраняют свойства сильных электрофилов. Мы рассчитываем, что в реакцию с ними также можно будет вовлечь нуклеофилы различной природы. Благодаря наличию в структуре пара-хинонметидов как электрофильного (сопряженная двойная связь), так и нуклеофильного (малонатный фрагмент) центров становится возможным их сочетание с бифункциональными реагентами, потенциально приводящее к продуктам [3+n]-аннелирования. Все вышесказанное позволяет рассматривать пара-хинонметиды как эквиваленты ДАЦ, которые при этом могут проявлять новые направления реакционной способности, поскольку реакции будут проводиться в основных, а не кислотных условиях. Конечно, стоит упомянуть возможность осуществления этих превращений в асимметрическом варианте с использованием широкого набора инструментов органокатализа для реакций сопряженного присоединения. Отдельной интересной задачей является проведение хемо- и стереоселективных трансформаций, полученных ранее нитроалкилмалоновых эфиров, затрагивающих сразу несколько близко расположенных функциональных групп.

Каким образом Вы попали в химию?

До старших классов я не могла однозначно определиться с учебным профилем: училась я на физико-математическом направлении, но также мне нравились химия и экология. В десятом классе я принимала участие во Всероссийской олимпиаде школьников по нескольким предметам, но именно химией мне оказалось интереснее всего заниматься во время подготовки. В результате я получила неплохой результат, и мне посчастливилось пройти на заключительный этап олимпиады. Именно благодаря этому событию я познакомилась с увлеченными химией людьми, а еще я поняла, что за большим количеством фактов и формул в химии скрываются и строгая логика, и настоящая красота. После той поездки я определилась с выбором направления и впоследствии смогла продолжить образование на химическом факультете МГУ им. М.В. Ломоносова.

Как оказались в ИОХе?

В самом начале своего обучения в академической группе на химическом факультете МГУ нам предстояло выбрать институт РАН и лабораторию для дальнейшей научной работы. Органическая химия интересовала меня больше всего еще со школы, поэтому именно в ИОХе я решила начать свои первые исследования. Изучив информацию на сайте Института, я отметила для себя несколько наиболее интересных научных коллективов, среди них была и лаборатория функциональных органических соединений. Вместе с одногруппниками я пришла на день открытых дверей в ИОХе, где услышала выступление Сухорукова Алексея Юрьевича с рассказом об исследованиях по химии нитросоединений, которое меня очень заинтересовало. После того дня я присоединилась к нашей научной команде, и сейчас продолжаю свою работу уже в составе отделившегося подразделения Института — лаборатории органических и металл-органических азот-кислородных систем.

Какими, на Ваш взгляд, качествами должен обладать современный ученый?

Я думаю, что современному ученому важно видеть в его работе нечто большее, чем изучение конкретных процессов и объектов, осознавать свой вклад в определенную область науки и быть знакомым с результатами других научных групп. Это может помочь в поиске и развитии новых направлений исследования. Кроме того, важным я считаю наличие хороших навыков научной коммуникации и добросовестное отношение исследователя к публикуемым им фактам и данным.

Какой совет можете дать своим коллегам?

Я могла бы посоветовать уделять достаточно времени наблюдению за ходом эксперимента и анализу полученных результатов, даже неудачных на первый взгляд. Также полезно бывает возвращаться к предыдущим опытам и оценивать их, уже зная о реакции чуть больше. Мне это помогало заметить важные особенности процесса и не «упустить» неожиданный продукт реакции.