Исследователи ИОХ РАН предложили новый способ борьбы с устойчивыми раковыми клетками

Ученые из ИОХ РАН разработали новое направление в онкофармакологии, синтезировав аналоги природного соединения мурикадиенина, которые способны уничтожать опухолевые клетки даже при наличии устойчивости к химиотерапии. Результаты этого исследования открывают новые подходы к преодолению лекарственной резистентности рака, вызванной мутациями в гене белка p53, который известен как «страж генома».

Главное достижение заключается в успешной разработке метода полного химического синтеза аналогов мурикадиенина с использованием титанового катализатора, что позволило создать библиотеку соединений и доказать их эффективность против устойчивых раковых линий Jurkat (лейкоз) и A549 (рак легких). Этот метод синтеза решает проблему дороговизны и сложности экстракции веществ из растений семейства Анноновые.

Природная форма мурикадиенина наносит мощный сокрушительный удар по механизму копирования ДНК раковых клеток, вызывая экстремальный репликативный стресс. Ключевым маркером этого процесса становится колоссальная активация защитной киназы Chk2 (путем ее фосфорилирования) — показатель возрастает в 55 раз в отличие от нормы в клетке. По силе этого воздействия соединение многократно превосходит камптотецин — известный клинический препарат, блокирующий топоизомеразу I и традиционно применяемый для индукции разрывов ДНК

Самый активный искусственный аналог мурикадиенина быстро разрушает митохондрии — энергетические центры раковой клетки. Это приводит к выделению цитохрома c и активации фермента Caspase-9 (до 15 раз сильнее, чем у известных противоопухолевых соединений — стауроспорина и валиномицина), что запускает программу программируемой клеточной смерти. Все полученные вещества отключают основной защитный путь раковой клетки (активность сигнального пути PI3K/Akt падает до 5–14% от контроля). В итоге раковая клетка лишается возможности восстанавливаться. Один из вариантов молекулы (с фенильной группой) показал способность инактивировать митохондрии раковых клеток, не повреждая ДНК, что в перспективе, при создании лекарственного препарата на основе синтезированной новой молекулы, заметно снизит риск побочных эффектов.

В результате исследования было показано, что небольшие изменения в химической структуре «хвоста» молекулы мурикадиенина служат переключателем механизма гибели раковой клетки. Модифицируя эту часть углеродного скелета, можно направлять терапевтическое действие либо по пути митохондриального стресса, либо инициировать аутофагию (процесс самопереваривания органелл клетки). Благодаря независимому от активации белка p53 механизму действия, эти соединения идеальны для создания препаратов против агрессивных опухолей. Следующим этапом данного исследования станут доклинические испытания на животных.

Источник:

Regina A. Tuktarova, Pavel A. Konkin, Usein M. Dzhemilev, Georgii V. D'yakonov, Lilya U. Dzhemileva, Vladimir A. D'yakonov Muricadienin Analogs as Potent Triggers of Mitochondrial Apoptosis and Replicative Stress in P53-Deficient Cancer Cells: A Structure-Activity Relationship Study Bioorg. Chem., 2026, 110246. DOI: 10.1016/j.bioorg.2026.110246.