Лаборатория гетероциклических соединений им. академика А.Е. Чичибабина (№3)

• Химия гетероциклических соединений
• Фотохимические превращения
• Синтез и изучение органических радикалов
• Молекулярный дизайн магнетиков

✓ Получен первый термически стабильный трирадикал с топологией триметиленметана, состоящий из носителей спинов разной природы. Показано, что в трирадикале реализуется глубоколежащее на энергетической шкале высокоспиновое основное состояние, что в сочетании с присущей парамагнетику анизотропией и возможностью его использования в качестве строительного блока открывает путь к созданию высокоспиновых дендримеров — макромолекул, пригодных для реализации квантовых логических операций

✓ Разработан метод получения бензимидазолил-замещенных нитронилнитроксилов, фторированных по бензольному кольцу. Выявлены особенности связывания парамагнетиков Н-связями в твердой фазе, проведен сравнительный анализ присущих им окислительно-восстановительных свойств, установлены присущие им магнитноструктурные корреляции. На примере ряда синтезированных нитронилнитроксилов впервые выполнена квантово-химическая оценка термодинамической кислотности радикалов.  

✓ Решена проблема реализации Pd-катализируемого кросс-сочетания металлоорганических производных нитронилнитроксила с бромаренами, что дает возможность получения различных полифункциональных нитронилнитроксилов, востребованных при создании высокоспиновых систем и компонентов спинтроники.

✓ Разработан эффективный “on water” синтетический протокол для получения аналогов комбретастатина А-4 с высокими выходами путем циклизации поляризованных триарилдивинилкетонов. Показано, что амфифильность субстрата и низкий энергетический барьер реакции являются хорошей предпосылкой для проведения электрофильных и согласованных реакций в водных условиях и при комнатной температуре. Преимуществами метода являются простота эксплуатации, простота обработки, отсутствие очистки на колонке и масштабируемость.

✓ Исследован механизм реакций Мэллори и скелетной фотоперегруппировки диарилэтенов (стильбенов) и показано, что из трех возможных путей в присутствии акцепторов электронов или окислителей превалирующим является радикальный, тогда как в отсутствии каких-либо добавок предпочтительным является процесс депротонирования.

✓ Исследован механизм реакции внутримолекулярной циклизации триарилдивинилкетонов и найдено, что хемоселективность процесса зависит от природы используемого кислотного катализатора и стерической загруженности исходных соединений. Квантово-химические расчеты подтвердили полученные экспериментальные данные и показали, что образование циклопентенонов по реакции Назарова контролируется термодинамически, а дигидронафталинов — кинетически. Ценность данного исследования заключается не только в разработке полезной стратегии синтеза биологически активных аналогов комбретастатина А-4, но и в развитии синтетического потенциала арилдивинилкетонов, расширяющий возможности реакции Назарова.

✓ Исследованы фотохимические свойства и антипролиферативная активность по отношению клеток эпидермоидной карциномы человека хиназолиновых аналогов комбретастатина А-4 и показано, что антипролиферативная активность полученных молекул может контролироваться изменением соотношения E- и Z-форм. Это открытие может рассматриваться как отправная точка для исследования хиназолиновых аналогов комбретастатина А-4 в качестве перспективных инновационных терапевтических агентов для лечения эпидермоидной карциномы.

✓ Проведено комплексное исследование фотогенерации и циклизации иминильного радикала из биарильных ацилоксимов и показано, что иминильный радикал, образующийся при УФ-облучении в присутствии DABCO за счет одноэлектронного переноса и разрыва N–O связи, подвергается селективному внутримолекулярному гомолитическому ароматическому замещению с образованием новой C–N связи. Этот путь к хинолин-аннелированным каркасам основан на использовании DABCO в качестве электронного шаттла.

✓ Нами получен первый стабильный тетрарадикал с основным квинтетным состоянием. Тетрарадикал обладает хорошей термической стабильностью: в инертной атмосфере его разложение начинается при температуре около 125 °C, а в насыщенном воздухом растворе толуола при нагревании в течение нескольких часов при 90 °C следов разложения не наблюдается. Магнитные свойства тетрарадикала были изучены методами СКВИД-магнитометрии поликристаллических образцов, методом Эванса в растворе, а также ЭПР-спектроскопии в различных матрицах. Полученные данные, подкрепленные квантово-химическими расчетами высокого уровня, подтверждают, что тетрарадикал имеет высокоспиновое квинтетное основное состояние. Такой тетрарадикал с беспрецедентным сочетанием магнитных и термических свойств может способствовать разработке чисто органических магнитных материалов. DOI: 10.1021/jacs.4c04391

✓ Органические нитроксильные радикалы, в частности хлор-, бром- и иодзамещенные нитронилнитроксильные радикалы, демонстрируют самоорганизацию в кристаллических состояниях посредством совместного действия галогенных (Hal···ONO) и водородных (ONO···HMe) связей. Галогенная связь способствует сближению атомов, несущих спиновую плотность противоположных знаков, тем самым способствуя ферромагнитным межмолекулярным обменным взаимодействиям. Данная работа впервые демонстрирует, что галогенные связи могут создавать каналы, облегчающие ферромагнитный межмолекулярный обмен между парамагнитными центрами в органических нитронилнитроксильных радикалах. DOI: 10.1016/j.matchemphys.2024.130252

✓ Нитронилнитроксильные радикалы, являясь стабильными парамагнетиками с делокализованной спиновой плотностью, служат удобными блоками для конструирования высокоспиновых систем. Одним из наиболее эффективных способов введения нитронилнитроксильного фрагмента в органические молекулы является палладий-катализируемая реакция кросс-сочетания арилгалогенидов с золотоорганическими производными нитронилнитроксила. Однако высокая стоимость органических соединений золота является фактором, ограничивающим их широкое применение в синтезе высокоспиновых систем. Нами разработаны первые нитронилнитроксильные производные серебра (I), стабилизированные стерически затрудненными N-гетероциклическими карбеновыми лигандами. По своей эффективности в реакциях кросс-сочетания синтезированные сереброорганические соединения не уступают золотым производным, что продемонстрировано синтезом широкого ряда арил- и гетарил-замещенных нитронилнитроксилов, различных моно-, би-, три- и тетрарадикальных производных. DOI: 10.1021/acs.organomet.5c00042

✓ Нафтохиноновый фрагмент входит в состав множества природных соединений и лекарственных препаратов, однако реакции полифторированного аналога почти не изучены. Так, нами была исследована многокомпонентная конденсация гексафтор-1,4-нафтохинона с различными азотсодержащими гетероциклами и метиленактивными соединениями. Было показано, что взаимодействие приводит к образованию ранее неизвестного типа цвиттер-ионных продуктов. В то же время аналогичная конденсация с    α-замещенными пиридинами позволила получить ранее неописанные соли. Полученные бетаины далее могут быть использованы в качестве исходных для получения новых фторированных полициклических соединений: пиридо[1,2-a]индол-6,11-дионов и нафто[2,3-b]фуран-4,9-дионов. DOI: 10.1002/ajoc.202400751

✓ Нами обнаружена неизвестная ранее фотохимическая перегруппировка замещенных 3-ариламинопиразолов, содержащих алломальтольный фрагмент. Показано, что под действием УФ-облучения такие системы претерпевают ESIPT-индуцированное сокращение пиран-4-онового цикла, приводящее к образованию нестабильного α-гидрокси-1,2-дикетона. Впервые этот интермедиат был успешно уловлен в результате внутримолекулярной циклизации с участием ариламинового фрагмента, что привело к образованию нового класса трициклических производных циклопента[4,5]пирроло[2,3-c]пиразола. Обнаруженный нами каскадный процесс протекает в мягких условиях и открывает простой и удобный подход к синтезу структурно сложных гетероциклических систем. Представленное исследование продолжает серию работ по фотохимическим трансформациям 3-гидроксипиран-4-оновых производных и расширяет синтетические возможности фотохимии ESIPT-активных систем. DOI 10.1039/D5OB00796H

✓ В рамках проведенного исследования нами детально изучены фотоиндуцированные превращения производных 2-аминотиазола (терариленов), содержащих алломальтольный фрагмент. Показано, что фотохимические трансформации исследуемых соединений могут протекать по двум различным направлениям, при этом выбор конкретного пути определяется структурой исходного объекта. Так, варьируя строение исходного терарилена, можно добиться реализации либо классической 6π-электроциклизации 1,3,5-гексатриеновой системы либо направить процесс в сторону ESIPT-индуцированного сужения пиранонового цикла. Это открытие создает принципиально новые возможности для тонкой настройки фоточувствительных систем на основе алломальтолсодержащих терариленов. Связь между химическим строением исходных соединений и их фотохимическим поведением была проанализирована с использованием методов теоретического моделирования и УФ-спектроскопии. В результате работы предложены новые фотохимические подходы к синтезу полиароматических продуктов и тиазолсодержащих солей. Кроме того, показана перспективность исследуемых объектов в качестве удобных исходных соединений для создания фотогенераторов кислот, широко востребованных в микроэлектронике и фотолитографии. DOI: 10.1039/D5OB00264H

✓ Раковые заболевания продолжают оставаться одной из самых серьезных проблем для современной медицины. Поэтому разработка новых противоопухолевых препаратов, в том числе на основе природных соединений с пониженной токсичностью и высокой эффективностью, является актуальной задачей современной науки. Нами был предложен фотохимический метод получения аналогов природного алкалоида — изокриптолепинов — из ацилоксимов на основе 3-ацетил-2-арилиндолов, ключевым интермедиатом которого является азот-центрированный иминильный радикал. Оценка антипролиферативной активности полученных изокриптолепинов показала, что они проявляют (суб)микромолярную ингибирующую активность против тестированных клеток рака молочной железы (РМЖ). Антипролиферативные свойства лидерного соединения значительно превосходили 4-гидрокситамоксифен, известный препарат для лечения гормонозависимых видов рака молочной железы. Было найдено, что полученные индолохинолины проявляют антиэстрогенную активность, что может указывать на селективность исследуемых веществ к клеткам РМЖ, экспрессирующим рецептор эстрогена α (ERα). Также было установлено, что исследуемые изокриптолепины демонстрируют синергетические эффекты в сочетании с химиотерапевтическим агентом 5-фторурацилом. Полученные результаты могут послужить основой для дальнейших исследований аналогов изокриптолепинов с целью поиска эффективных препаратов для лечения агрессивных форм рака молочной железы. DOI: 10.1016/j.bioorg.2024.107942

✓ Синтезированы первые представители азаокса[5]гелиценов фурохинолинового ряда и изучены их структурные и фотофизические свойства. С помощью рентгеноструктурного анализа и DFT-расчетов установлено, что люминесцентные фуранконденсированные аза[5]гелицены, в отличие от своих углеродных аналогов из-за увеличения расстояния между концевыми атомами углерода не подвергаются фотоциклизации типа Маллори, что определяет их большую устойчивость к УФ-свету. Исследование ацидохромных свойств полученных соединений показало, что протонирование трифторуксусной кислотой приводит к увеличению интенсивности флуоресценции большинства полученных аза-гелиценов. Наилучшее усиление флуоресценции получено для флуорофора, содержащего метоксизаместитель в периферической фенильной части, с 10-кратным увеличением квантового выхода. Введение остатка фурохинолина в скелет гелицена приводит к улучшению флуоресцентных свойств, а также возможности их модуляции кислотными агентами. DOI: 10.1016/j.dyepig.2024.112032

✓ Изучены необратимые фотопревращения орто-бигетарилхалконов под действием видимого света. Изостерическая замена одного из арильных остатков на халконовый фрагмент в молекулах диарилетенов (терариленов) приводит к значительному расширению синтетических возможностей этих соединений, открывая тем самым доступ к широкому спектру новых функциональных материалов. Впервые обнаружено, что протонирование карбонильной группы в халконовом фрагменте орто-бигетарилхалконов способствует исключительно 6π-фотоциклизации, приводящей к образованию оксатиа[5]гелиценов, тогда как при фотолизе в толуоле в присутствии триэтиламина предпочтительно образуются 1,2,3,4-тетразамещенные циклобутаны. Образование гелиценового каркаса обусловлено индуцируемой видимым светом 6π-электроциклизацией гексатриеновой системы бигетарильных халконов, а [2+2]-фотоциклоприсоединение облегчается агрегацией молекул халконов, что является следствием образования эксимера «голова к голове» за счёт π–π-стэкингового взаимодействия полиароматических систем нафтофуранов. Полученные результаты могут быть использованы для разработки новых эффективных протоколов синтеза конденсированных гетероароматических каркасов и перспективных материалов с широким применением в материальной химии, молекулярной электронике и медицине. DOI: 10.1039/D5OB00490J

✓ Госсипол, 2,2’-бис(1,6,7-тригидрокси-5-изопропил-3-метил-8-формилнафталин, является крупномасштабным побочным продуктом хлопкоочистительной промышленности. Учитывая доступность, большие объемы и возможность использования госсипола в качестве основы для разработки различных перспективных биологически активных продуктов, использование этого соединения является привлекательной проблемой в современной химии. Нами синтезированы ранее неизвестные иминопроизводные госсипола, содержащие биоактивные фрагменты, лекарственный препарат или спиновую метку.

1. Полифункциональные гидразоны тиогидразидов оксамовой кислоты являются удобными субстратами для создания новых классов лекарственных препаратов, таких как перспективные ингибиторы системы секреции 3-го типа грамотрицательных бактерий и антибактериальные препараты нового поколения. Нами получены производные госсипола, содержащие тиогидразидные фрагменты.

2. Получен коньюгат госсипола с Доксорубицином — известным противораковым антибиотиком. Результаты скрининга показали, что коньюгат в микромолярных концентрациях подавляет пролиферацию опухолевых клеток. DOI: 10.2174/0113852728358616241226064825

3. Описан первый пример спин-меченого производного госсипола, который был получен с участием нитронилнитроксила — амино-Темпо. Введение в госсипол парамагнитных радикальных частиц представляет интерес как для получения продуктов с изменёнными фармакологическими характеристиками, так и стабильных радикалов, перспективных для проведения исследований методами магнитно-резонансной томографии в фармакологии или биохимии. DOI: 10.3390/molecules29204966

✓ Перспективным направлением химии органических радикалов является целенаправленное конструирование функциональных систем, в состав которых входит парамагнитная группа и флуорофорный фрагмент. Нами разработаны методы синтеза гибридных хромонов, содержащих радикалы, расположенные в фурановом цикле или в ацильной группе хромона. DOI: 10.1016/j.mencom.2024.10.019