Входит в состав Отдела химии нестабильных молекул и малых циклов, зав. отделом академик Нефедов Олег Матвеевич

Заведующий - д.х.н., профессор Томилов Юрий Васильевич (e-mail: , тел. )

Основные направления исследований

• Фундаментальные исследования реакций диазоалканов и диазоэфиров как предшественников карбенов и реагентов 1,3-диполярного присоединения к кратным связям; разработка безопасных и технологичных методов введения циклопропановых фрагментов в различные классы органических соединений.
• Приоритетные исследования в области химии диазоциклопропанов и ионов циклопропилдиазония как перспективных высокореакционноспособных интермедиатов; разработка новых методов синтеза циклопропан-содержащих гетероциклов и циклопропилгидразонов.
• Новые электронодефицитные циклогептатриены и их стабильные антиароматические анионы: теоретические аспекты, строение, свойства и использование в синтезе полифункциональных карбо- и гетероциклических соединений и металлокомплексов.
• Разработка новых методов синтеза полифункциональных конденсированных и каркасных азагетероциклов на основе циклопропилиминиевой перегруппировки, химических превращений донорно-акцепторных циклопропанов и пиразолинов в интересах медицинской химии.
• Проведение направленных исследований и научное сопровождение химических процессов, предполагающих их практическое внедрение; создание технологии циклопропанирования напряженных непредельных углеводородов диазометаном в условиях его одновременного генерирования и каталитического разложения на предприятии ОАО "Редкинский опытный завод".

Основные достижения

• Показана возможность ускорения катализируемых кислотами Льюиса реакций 1,3-диполярного присоединения диазоэфиров к электронодефицитным алкенам, что в ряде случаев позволяет проводить их при 20°С в течение нескольких минут. Приемлемыми катализаторами являются GaCl₃ (ускорение в ~300 раз), Yb(OTf)₃ и Sc(OTf)₃ (в 50-100 раз), причем при использовании GaCl₃ активно протекает еще один процесс, а именно внедрение электрофильного фрагмента диазоэфира в связь N-H 2-пиразолинов. Протекание целевой реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения в существенной степени зависит не только от используемой кислоты Льюиса, но и от природы диазосоединения и непредельного субстрата (д.х.н. Ю.В. Томилов, асп. Р.А. Новиков).
• Обнаружены новые превращения 2-арил-циклопропан-1,1-дикарбоксилатов (донорно-акцепторных циклопропанов) с 1- и 2-пиразолинами, катализируемые трифлатами скандия или иттербия с образованием N-замещенных 2-пиразолинов или 1,2-диазабицикло[3.3.0]октанов, а также димеризация и каскадная олигомеризация этих циклопропанов в присутствии соединений Ga и Sn с образованием полизамещенных циклопентанов и тетралинов. Предложены и изучены вероятные механизмы протекающих превращений, в том числе с использованием низкотемпературной спектроскопии ЯМР на ядрах ₇₁Ga и ₃₅Cl для фиксации промежуточных интермедиатов. Впервые обнаружен новый путь димеризации диэфиров 2-арилциклопропан-1,1-дикарбоновых кислот, которые под действием 20 мол.% GaCl₃ и диметил-3,5-диметил-1-пиразолин-3,5-дикарбоксилата превращаются стереоспецифично в триметил-1-метокси-3,6-диарил-2-оксабицикло[3.3.0]октан-5,8,8-трикарбоксилаты. Полученные соединения являются аналогами природных веществ, проявляющих различные виды биологической активности. (д.х.н. Ю.В. Томилов, асп. Р.А. Новиков)..

• На основе термической иминоциклопропан-пирролиновой перегруппировки 2-циклопропилбензимидазолов, тиазолов и бензотиазолов разработаны удобные методы синтеза конденсированных гетероциклических соединений, содержащих пирролидиновый фрагмент. В аналогичную перегруппировку вступают и 2-спиропентилбензимидазолы, причем реакция протекает исключительно с разрывом связи СН=СН₂ первого циклопропанового кольца. Изучено влияние природы заместителей в бензольном и циклопропановом кольце на скорость и селективность перегруппировки, а также предложен экологически чистый метод проведения процесса без использования растворителей - путем сплавления исходных соединений с гидрогалогенидами аммония. Предложенная методология получения пирроло[1,2-a]бензимидазолов использована для синтеза предшественника противоракового препарата Yujungamycin, а также его ближайшего аналога - соответствующего трифторметильного производного. Впервые на примере гидрогалогенидов 2-циклобутилзамещенных бензотиазола и N-бензилбензимидазола показана возможность протекания циклобутилиминиевой перегруппировки с формированием конденсированного 6-членного цикла (д.х.н. Ю.В. Томилов, н.с. Д.Н. Платонов, асп. Р.Ф. Саликов).

• Обнаружена уникальная каскадная реакция диметилброммалеата с алкилдиазоацетатом в пиридине, в результате которой из трех молекул бромида и одной молекулы диазосоединения в одну экспериментальную стадию получен гептаметиловый эфир циклогепта-1,3,5-триен-1,2,3,4,5,6,7-гептакарбоновой кислоты, обладающий высокой С-Н кислотностью (pK_a ~7,7). Впервые с помощью РСА и спектроскопии ЯМР ¹Н и ¹³С выполнены структурные исследования полученного из него гептаметоксикарбонилциклогептатриенилкалия (ГМЦГ-К), показавшие, что в твердом состоянии семичленный цикл не является плоским и сопряжение проявляется лишь между пятью атомами углерода, что согласуется с антиароматическим характером данного аниона. Изучены реакции ГМЦГ-К с электрофильными реагентами, в частности с аллилбромидом и солями арил- и циклопропилдиазония, способные за счет участия двойных связей легко трансформироваться в полифункциональные каркасные соединения или 3а,7а-дигидроиндазолы (д.х.н. Ю.В. Томилов, н.с. Д.Н. Платонов).

• Разработана новая стратегия селективного синтеза полифункциональных соединений нортропенового и 3-винилпиридин-2-онового ряда на основе взаимодействия циклогептатриенгептакарбоксилата с первичными аминами. Ключевую роль в этих превращениях играет основность среды, повышение которой приводит сначала к исключительному образованию 3-винилпиридинонов, а затем в результате циклоконденсации активного метиленового фрагмента по одной из сложноэфирных групп к производным 5-гидрокси-1-оксо-1,2-дигидроизохинолина. Использование этаноламина или этилендиамина позволяет в одну экспериментальную стадию получать замещенные 1,3,4,6-тетрагидро[1,4]оксазино[4,3b]- или 2H-пиразино[1,2b]изохинолины - новые структурные блоки аналогов биологически активных соединений (д.х.н. Ю.В. Томилов, н.с. Д.Н. Платонов, н.с. Г.П. Оконнишникова).

• Впервые показано, что термолиз 1-арил-3,3а,4,5,6,7,7а-гепта(метоксикарбонил)-3а,7а-дигидроиндазолов в присутствии стерически незатрудненных непредельных субстратов сопровождается элиминированием гекса(метоксикарбонил)бензола и генерированием 1-арил-3-метоксикарбонилнитрилиминов, присоединяющихся к кратным связям в виде 1,3-диполей с образованием пиразолинов или пиразолов. Термолиз 3а,7а-дигидроиндазолов в присутствии ацетилацетона, азинов и гидразонов альдегидов также протекает путем перехвата нитрилиминового фрагмента, однако за счет частичной фрагментации циклоаддуктов выделяемыми продуктами являются пиразолы или триазолы. В то же время, реакция с 4-метил-1,1-дихлорпента-1,3-диеном дает новый тип превращений; вместо присоединения фрагмента нитрилимина к диену наблюдается формальное дехлорирование исходного субстрата с образованием, с одной стороны, гидразоноилхлорида, а с другой - 4-метил-1,1,3-трихлорпент-1-ен-4-ола, который можно объяснить лишь своеобразным электрофильным переносом атома хлора на исходную молекулу субстрата.

• Разработаны селективные методы синтеза ряда производных 6,8-диоксабицикло[3.2.1]октана с конденсированными циклопропановым и пиразолиновым, а также спиросочлененными оксаспиропентановым и циклобутаноновым фрагментами в молекуле. Реализованы реакции циклоприсоединения диазосоединений по связям С=С или С=О левоглюкозенона и некоторых его производных, протекающие с высокой регио- и стереоселективностью. Впервые изучено взаимодействие диазоциклопропана с левоглюкозеноном и его аналогами, а также аланто- и изоалантолактонами. Показано, что при низкой температуре в метаноле преимущественно протекает взаимодействие диазоциклопропана с левоглюкозеноном по карбонильной группе с элиминированием азота, в то время как при 0°С в дихлорметане в основном происходит присоединение его по связи С=С с образованием пиразолинов. Изучена стереохимия образующихся соединений. Показаны пути химической трансформации полученных соединений с малыми циклами в молекуле (дедиазотирование, гидролиз, окисление) с целью синтеза оптически активных синтонов, в том числе замещенных циклопропанов и γ-лактонов, перспективных для получения новых физиологически активных веществ (д.х.н. Ю.В. Томилов, с.н.с. Е.В. Шулишов, асп. Р.А. Новиков).

Наиболее важные публикации за последние 5 лет

1. R.A. Novikov, V.A. Korolev, V.P. Timofeev, Yu.V. Tomilov, New dimerization and cascade oligomerization reactions of dimethyl 2-phenylcyclopropan-1,1-dicarboxylate catalyzed by Lewis acids, Tetrahedron Lett., 2011, 52, 4996-4999.
2. Yu.V. Tomilov, R.A. Novikov, O.M. Nefedov. Lewis acid catalyzed reactions of donor-acceptor cyclopropanes with 1- and 2-pyrazolines: formation of substituted 2-pyrazolines and 1,2-diazabicyclo[3.3.0]octanes, Tetrahedron, 2010, 66, 9151-9158.
3. Р.А. Новиков, Д.Н. Платонов, В.А. Докичев, Ю.В. Томилов, О.М. Нефедов. Взаимодействие диазоэфиров с электронодефицитными алкенами в присутствии кислот Льюиса, Изв. АН. Сер. хим., 2010, № 5, 963-969.
4. Yu.V. Tomilov, I.V. Kostyuchenko, A.I. Novichkov, E.V. Shulishov, Formation of tetrazoles on diazocyclopropane generation, Mendeleev Commun., 2011, 21, 302-304.
5. Yu.V. Tomilov, D.N. Platonov, D.V. Dorokhov, O.M. Nefedov. A new method of the synthesis of azaheterocycles based on cascade reactions of nitrogen- and phosphorus-containing ylides with methyl diazoacetate, Tetrahedron Lett., 2007, 48, 883-886.
6. Yu.V. Tomilov, D.N. Platonov, R.F. Salikov, G.P. Okonnishnikova. Synthesis and properties of stable 1,2,3,4,5,6,7-heptamethoxycarbonylcyclohepta-2,4,6-trien-1-yl potassium and its reactions with electrophilic reagents, Tetrahedron, 2008, 64, 10201-10206.
7. Yu.V. Tomilov, D.N. Platonov, G.P. Okonnishnikova, Synthesis of substituted nortrop-2-enes and 3-vinylpyridine-2-ones via reaction of 1,2,3,4,5,6,7-heptamethoxycarbonylcycloheptatriene with primary amines. Tetrahedron Lett., 2009, 50, 5605-5608.
8. D.N. Platonov, G.P. Okonnishnikova, Yu.V. Tomilov. Synthesis of substituted alkyl-5-hydroxy-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolines and their new condensed structures, Mendeleev Commun. 2010, 20, 83-85.
9. Yu.V. Tomilov, D.N. Platonov, A.E. Frumkin, D.L. Lipilin, R.F. Salikov. Synthesis of condensed heterocycles via cyclopropylimine rearrangement of cyclopropylazoles, Tetrahedron Lett., 2010, 51, 5120-5123.
10. Р.Р. Рафиков, Р.А. Новиков, Е.В. Шулишов, Л.Д. Конюшкин, В.В. Семенов, Ю.В. Томилов, Взаимодействие левоглюкозенона с диазоциклопропаном. Изв. АН, Сер. хим., 2009, 1866-1872.
11. Р.Р. Рафиков, Р.А. Новиков, Е.В. Шулишов, Ю.В. Томилов, Взаимодействие диазоциклопропана с гидрированным и циклопропанированным аналогами левоглюкозенона. Изв. АН, Сер. хим., 2009, 2371-2377.
12. Р.А. Новиков, Р.Р. Рафиков, Е.В. Шулишов, Ю.В. Томилов. Окислительное и гидролитическое расщепление циклопропановых и спироциклобутаноновых производных 6,8-диоксабицикло[3.2.1]октана - продуктов превращения левоглюкозенона, Изв. АН, Сер. хим., 2010, 1880-1886.
13. Ю.В. Томилов, Д.Н. Платонов, Г.П. Оконнишникова, О.М. Нефедов. N-Замещенные гепта(метоксикарбонил)-3а,7а-дигидроиндазолы как новые источники генерирования нитрилиминов Изв. АН, Сер. хим., 2010, 1357-1362.
14. Ю.В. Томилов, Д.Н. Платонов, Г.П. Оконнишникова, О.М. Нефедов, Генерирование 1-арил-3-метоксикарбонилнитрилиминов и их взаимодействие с непредельными углеводородами, Изв. АН, Сер. хим., 2011, 1651-1659.
15. Ю.В. Вахитова, Е.И. Антипина, Р.С. Ямиданов, Р.Ю. Хисамутдинова, Ф.С. Зарудий, Н.Ж. Басченко, В.А. Докичев, Ю.В. Томилов, О.М. Нефедов. Идентификация генов-мишеней 5-амино-экзо-3-азатрицикло[5.2.1.0^2,6]декан-4-она на модели аритмии in vivo, Биоорган. химия, 2011, 37, 821-829.