Лаборатория молекулярного моделирования и направленного синтеза (№44)

Заведующий: д.х.н. Свитанько Игорь Валентинович

ORCID: 0000-0002-2956-3160 Researcher ID: J-1663-2014

E-mail:

Тел.: +7 (499) 137-87-09

Основные направления исследований

Предварительное моделирование (молекулярный дизайн) потенциально активных веществ для их направленного синтеза.

Методы молекулярного дизайна могут быть применены к следующим областям практической химии:

- биокатализу, где исследуется природа процесса координации перспективного лекарства с заданной активностью и биологической мишени, с которой координируется данное лекарство;

- общему химическому катализу (включая асимметрический катализ), где с помощью количественных расчетов определяется механизм и, соответственно, прогнозируется состав продуктов каталитической реакции;

т.е. областей, где особенно важно достижение конечного результата — синтеза веществ с практически важными характеристиками за меньшее время с меньшими усилиями и расходом ресурсов. В связке молекулярный дизайн — направленный синтез дополнительным обязательным фактором является экспериментальное подтверждение модельных исследований.

Биологически активные соединения моделируются при помощи авторской системы Lead Finder, c 2011 г. получающей первые места на конкурсах Американского химического общества (см. ниже). Система показала свою эффективность при моделировании направленного синтеза противораковых препаратов – ингибиторов ПАРП (полиаденинрибозополимеразы), ингибиторов CDK; лекарств, ингибирующих Syk-киназу (ревматоидный артрит) (2-я стадия медицинских испытаний), ингибитора ABL-киназы (лейкемия) (3-я стадия медицинских испытаний, свидетельство FDA на orphan drug) найдены лекарства против COVID-19 (см. ниже). Для уточнения результатов моделирования применяются разработанные в лаборатории надстройки к классическому докингу (методы возмущения свободной энергии, метод поиска активного центра по полной поверхности белка), а также методы молекулярной динамики и квантовой химии.

Методами, применяемыми для молекулярного дизайна, смоделирован абсолютный асимметрический синтез и предсказан энантиомерный состав его продуктов (подтверждено синтезом); впервые доказан механизм природного каталитического синтеза природного инсектицида SpnF.

Еще одним направлением исследований лаборатории является моделирование энергетических параметров комплексов на основе полиазотных гетероциклов. Предсказана, в частности, кристаллическая структура чистого диоксида оксадиазолтетразина. Структуры предсказанных и синтезированных комплексов исследованы методом рентгеноструктурного анализа.

Лучшие результаты

✓ «Предварительное моделирование как первая стадия органического синтеза»

В обзоре представлены классификация и анализ применимости методов предварительного молекулярного моделирования для направленного органического, каталитического и биокаталитического синтеза. В качестве классификатора методов рассматриваются три основных подхода: моделирование координации лиганд–мишень при отсутствии информации как о мишени, так и о структуре полученного комплекса; вычисления на основе экспериментально полученной структурной информации о мишени; динамическое моделирование комплекса лиганд–мишень, а также механизма реакции с расчетом энергетической составляющей процесса. Обзор предназначен для химиков-синтетиков в качестве руководства для построения алгоритма предварительного моделирования и синтеза структур с заданными свойствами.

Графический абстракт: https://www.uspkhim.ru/PaperFigures/5012/5012.mp4

Полный текст: Успехи химии (Uspekhi Khimii) (uspkhim.ru)

✓ «Молекулярные основы патогенеза COVID-19»

Обзор суммирует опубликованные на июнь 2020 г. исследования по химическим и биологическим процессам, происходящим при воздействии коронавирусов, в частности, SARS-CoV-2, на организм. Рассмотрены механизмы проникновения вирусных частиц в клетку и их репликации, воздействие на иммунную систему и систему переноса кислорода. Обсуждаются механизмы возникновения осложнений течения вирусной инфекции — развитие васкулитов, тромбозов, цитокинового шторма и фиброза легких. В обзоре также собраны данные по последним исследованиям в области противодействия вирусу с помощью низкомолекулярных лекарственных препаратов. Рассматриваются молекулярные мишени и возможные векторы воздействия на них. Обзор не медико-биологический, он написан прежде всего для химиков и биохимиков, желающих понять цепочки активации, репликации, действия и методов защиты/ингибирования SARS. В силу короткого периода таких исследований данные по комплексам низкомолекулярных соединений и белков — возможных мишеней немногочисленны, однако они будут полезны в поиске и синтезе новых потенциально эффективных лекарственных препаратов.

Полный текст статьи: Успехи химии (Uspekhi Khimii) (uspkhim.ru)

✓ «The role of human in the loop: lessons from D3R challenge 4»

Быстрое развитие новых методов машинного обучения привело к значительному прогрессу в области автоматизированного проектирования лекарств. Однако, несмотря на огромную прогностическую силу новых методов, они не слишком понятны, и часто используются как «черный ящик». Наиболее важные решения в области открытия лекарств по-прежнему принимаются экспертами-людьми, которые полагаются на интуицию и упрощенное представление о силовом поле.

В 2017-2020 гг. метод моделирования ингибиторов киназ при помощи авторской системы Lead Finder был доведен до уровня, превосходящего мировые аналоги фармацевтических гигантов, что было подтверждено тестированием D3R grand challenge (D3R GC). Это ежегодное соревнование разработчиков методов in silico drug design, организуемое университетом Сан Диего (США) в партнерстве с крупнейшими фармацевтическими компаниями. Мы использовали D3R Grand Challenge 4 для моделирования вклада специалиста при прогнозировании структуры комплексов лиганд-белок и прогнозировании сродства связывания для лигандов при разном количестве экспериментальных данных.

Система, разработанная сотрудниками лаб. 44 ИОХ РАН показала свою эффективность в категориях "предсказание IC50 лиганда на основе трехмерной структуры комплекса белок-лиганд (structure-based scoring)", где система заняла 4 место из 26 участников, в "предсказании IC50 лиганда на основе структуры лиганда (ligand-based scoring)" – 3 место среди групп; оставив позади ведущие коммерческие системы прогнозирования биологической активности.

Выбор наиболее активных соединений (а) и точность предсказания структуры (b) для b-секретазы в рамках соревнования D3R GC.

Карточка статьи: The role of human in the loop: lessons from D3R challenge 4 | SpringerLink

✓ «Quantifying Possible Routes for SpnF-Catalyzed Formal Diels–Alder Cycloaddition»

По каноническим статьям, реакция образования природного инсектицида SPnF происходит по [4+2]- механизму (нижний на рисунке). Мы посчитали, что она происходит по [6+4]-механизму (верхний).

Карточка статьи: Quantifying Possible Routes for SpnF-Catalyzed Formal Diels–Alder Cycloaddition | Journal of the American Chemical Society (acs.org)

Избранные публикации последних лет

Titov I.Yu., Stroylov V.S., Rusina P. V., Svitanko I.V. Preliminary modelling as the first stage of targeted organic synthesis // Russian Chemical Reviews. — 2021 — Vol. 90, No. 7 P. 831-867.

Novikov, F.N, Stroylov V. S., Svitanko, I.V, Nebolsin V. E. Molecular basis of COVID-19 pathogenesis // Russian Chemical Reviews. — 2020 — Vol. 89, No. 8 P. 858-878.

Stroylov V.S., Svitanko I.V. Computational identification of disulfiram and neratinib as putative SARS-CoV-2 main protease inhibitors // Mendeleev Communications – 2020 – Vol. 30, P. 419-420.

Stroganov O.V., Novikov F.N., Medvedev M.G., Dmitrienko A.O., Gerasimov I., Svitanko I.V., Chilov G.G The role of human in the loop: lessons from D3R challenge 4 // Journal of Computer-Aided Molecular Design. — 2020 — Vol. 34, No. 2 P. 121-130.

Medvedev M.G., Zeifman A. A., Novikov F. N., Bushmarinov I. S., Stroganov O. V., Titov I. Y., Chilov G. G., Svitanko I.V. Quantifying Possible Routes for SpnF-Catalyzed Formal Diels–Alder Cycloaddition // Journal of the American Chemical Society. — 2017 — Vol. 139, No. 11 P. 3942-3945.

Rusina P., Titov, I.Y, Stroylov V., Abdyusheva Y.R., Murlatova E.Yu., Svitanko, I.V, Novikov, F.N. Modeling of novel CDK7 inhibitors activity by molecular dynamics and free energy perturbation methods // Mendeleev Communications. — 2020 — Vol. 30, No. 4 P. 430-432.

Свитанько И.В., Стахеев А.Ю., Рассолов А.В., Медведев М.Г., Машковский И.С., Криворученко Д.С. Diphenylacetylene hydrogenation on a PdAg/Al2O3 single-atom catalyst: an experimental and DFT study // Mendeleev Communications. — 2017 — Vol. 27, No. 6 P. 615-617.

Baraboshkin N.M., Zelenov V.P., Dzyabchenko A.D., Fedyanin I.V., Pivina T.S. X-ray study and computational model of the solid solvate of [1,2,5]oxadiazolo[3,4-е][1,2,3,4]tetrazine 4,6-dioxide (FTDO) with benzene and ab initio crystal structure prediction of pure FTDO. // Journal of Molecular Structure. – 2019 – Vol. 1190, P. 135-143.