Лаборатория химии стероидных соединений (№22)

Заведующий: д.х.н. Заварзин Игорь Викторович

Страница лаборатории: stchemlab.ru

ORCID: 0000-0002-8194-5756 ResearcherID: F-1566-2014

E-mail:

Тел.: +7 (903) 792-26-56

Основные направления исследований

Поиск путей создания новых стероидных соединений – биорегуляторов для применения в медицине;
Разработка новых противораковых агентов на основе гетеростероидов;
Создание новых высокоэффективных противопаразитарных средств для ветеринарии и медицины на основе авермектина В1;
Синтез гетарилстероидов с использованием бор-хелатной методологии.

Лучшие результаты

✓ Поиск путей создания новых стероидных соединений – биорегуляторов для применения в медицине

Впервые получены разнообразные представители синтетических прогестинов – пентациклических стероидов («пентаранов») и показано, что они обладают высокой цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам молочной железы. Методами хромато-масс-спектрометрии изучен in vivo метаболизм двух основных представителей пентаранов (мецигестона и его 6-дезметильного аналога), для чего в частности, был впервые синтезирован ряд их метаболитов. Впервые установлено сходство путей метаболизма синтетических пентаранов и эндогенного прогестерона. Были разработаны прототипы лекарственных форм мецигестона с повышенной биодоступностью. Синтезированы производные прогестерона, среди которых были найдены два перспективных лиганда мембранного рецептора прогестерона. Создан новый тип стероидных антиэстрогенов, разработаны методы их получения из природного сырья, изучены их биологические свойства, проведен компьютерный анализ моделей связывания лигандов с эстрогенным рецептором, выявлены детали структуры, ответственные за проявление ими специфического ингибирования роста злокачественных клеток гормонозависимых опухолей, и предложены наиболее перспективные соединения для практического использования в медицине.

✓ Разработка новых противораковых агентов на основе гетеростероидов

Предложены гибкие стратегии синтеза гетеростероидов, позволяющие получать широкие библиотеки соединений с высокой антипролиферативной активностью. Впервые синтезированы пиридазиновые, тиадиазольные, тиадиазиновые, спиротиадиазиновые, триазиновые, пропаргиламиновые, имидатные, N-сульфонилтриазольные и пиримидиновые производные стероидов эстранового и андростанового рядов. Открыты новые классы модуляторов эстрогенового рецептора. Кроме того впервые показано, что гетеростероиды способны вызывать апоптоз раковых клеток влияя на AR, NF-κB, ERK ½ и PARP сигнальные пути.

✓ Создание новых высокоэффективных противопаразитарных средств для ветеринарии и медицины на основе авермектина В1

Разработаны методы синтеза производных авермектина В1 и получен ряд соединений, потенциальных противопаразитарных препаратов. Показано, что эффективность новых агентов при минимальных концентрациях выше на 10-25%, чем у известных аналогов. Полученные соединения являются малотоксичным и нерезистентными.

Патенты

RU № 2554074. Заварзин И. В., Джафаров М. Х., Чернобурова Е. И. «Антипаразитарный агент».
RU № 2554350. Заварзин И. В., Джафаров М. Х., Чернобурова Е. И. «Инсектицидный агент».
RU № 2670107. Джафаров М. Х., Мирзаев М. Н., Василевич Ф. И., Заварзин И. В., Щетинина М. А., Чернобурова Е. И. «Амиды 5-О-гемисукцината авермектина В1, способ их получения и антипаразитарные средства на их основе».
RU № 2670092. Джафаров М. Х., Мирзаев М. Н., Василевич Ф. И., Заварзин И. В., Любешкин А. В., Мирзаева К. М., Чернобурова Е. И. «Этиловый эфир 5-О-сукцината авермектина В1, способ его получения и антипаразитарное средство на его основе».
RU №2670202. Джафаров М. Х., Мирзаев М. Н., Василевич Ф. И., Заварзин И. В., Щетинина М.А., Чернобурова Е. И. «5,4''-Бис[(арил/алкил)амино](тиоксо)ацетаты ивермектина, способ их получения и антипаразитарные средства на их основе».
RU №2627277. Блинников А. Н., Джафаров М. Х., Мирзаев М. Н., Заварзин И. В, Чернобурова Е. И. «4"-О,5-О-ди(метилкарбамат)ивермектина, способ его получения и антипаразитарное средство на его основе».
RU №2629600. Джафаров М. Х., Мирзаев М. Н., Василевич Ф. И., Заварзин И. В., Щетинина М.А., Чернобурова Е. И. «5,4''-Бис[(арил/алкил)амино](тиоксо)ацетаты ивермектина, способ их получения и антипаразитарные средства на их основе».

✓ Синтез гетарилстероидов с использованием бор-хелатной методологии

Разработан новый метод конструирования гетерилстероидов с использованием методологии хелатного синтеза. При этом борные комплексы служат для защиты одних функциональных групп и активации других. Благодаря этому впервые открыты возможности синтеза новых 16-азогетерилэстрона, а также аннелирования к эстрону по 17 и 16 положениям пиранового кольца.

Избранные публикации последних лет

I. S. Levina, Y. V. Kuznetsov, T. A. Shchelkunova, I. V. Zavarzin. Selective ligands of membrane progesterone receptors as a key to studying their biological functions in vitro and in vivo. J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 2021, 207, 105827.

Y. Volkova, S. Baranin, I. Zavarzin. A3 Coupling Reaction in the Synthesis of Heterocyclic Compounds. Adv. Synth. Cat. 2021, 363, 40-61.

A. Komendantova, K. Lyssenko, I. Zavarzin, Y. Volkova*. Iodine-promoted synthesis of pyrazoles from 1,3-dicarbonyl compounds and oxamic acid thiohydrazides. Org. Chem. Front. 2020, 7, 1640.

T. A. Tikhonova, I. V. Rassokhina, E. A. Kondrakhin, M. A. Fedosov, J. V. Bukanova, A. V. Rossokhin, I. N. Sharonova, G. I. Kovalev, I. V. Zavarzina, Y. A.Volkova*. Development of 1,3-thiazole analogues of imidazopyridines as potent positive allosteric modulators of GABAA receptors. Bioorg. Chem. 2020, 94, 103334.

I. S. Levina, A. K. Nazarov, G. V. Nazarov, L. E. Kulikova,Y. V. Kuznetsov, A. S. Dmitrenok, D. V. Minin, A. V. Aksenov, I. V. Zavarzin. In vivo study on biotransformation of pentacyclic analogs of progesterone:Identification of their metabolites by HPLC-MS method. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2019, 194, 105436.

T. A. Tikhonova, I. V. Zavarzin, Y. A. Volkova*. Synthesis of Dibenzo[d,f][1,3]Diazepines via Elemental Sulfur-Mediated Cyclocondensation of 2,2′-Biphenyldiamines with 2-Chloroacetic Acid Derivatives. J. Org. Chem. 2019, 84, 24, 15817.

Y. A. Volkova*, A. S. Kozlov, M. K. Kolokolova, D. Y. Uvarova, S. A. Gorbatov, O. E. Andreeva, A. M. Scherbakov, I. V. Zavarzin. Steroidal N-Sulfonylimidates: Synthesis and biological evaluation in breast cancer cells. Eur. J. Med. Chem. 2019, 179, 694.

M. Kozlov, A. Kozlov, A. Komkov, K. Lyssenko, I. Zavarzin, Y. Volkova*. Synthesis of Phosphoryl Thioamides via Three-Component Reaction of Phosphinic Chlorides with Amines and Sulfur. Adv. Synth. Catal. 2019, 361, 12, 2904.

M. Kozlov, A. Komkov, T. Losev, A. Tyurin, A. Dmitrenok, I. Zavarzin, Y. Volkova*. Flexible Synthesis of Phosphoryl-Substituted Imidazolines, Tetrahydropyrimidines and Thioamides by Sulfur-Mediated Processes. J. Org. Chem. 2019, 84, 18, 11533.

A. S. Komendantova, A. M. Scherbakov, A. V. Komkov, V. V. Chertkova, A. O. Gudovanniy, E. I. Chernoburova, D. V. Sorokin, Y. U. Dzichenka, V. Z. Shirinian, Y. A. Volkova,* I. V.Zavarzin. Novel steroidal 1,3,4-thiadiazines: Synthesis and biological evaluation in androgen receptor-positive prostate cancer 22Rv1 cells. Bioorg. Chem. 2019, 91, 103142.

M. A. Shchetinina, E. I. Chernoburova, А. V. Lyubeshkin, M. Kh. Dzhafarov, F. I. Vasilevich, I. V. Zavarzin. Avermectin B1 5-О-monoand 4´´,5-О,O-bis-derivatization with ethyl succinoyl moiety. Russ. Chem. Bull. 2019, 68, 3, 644.