Лаборатория химии стероидных соединений (№22)

Заведующий: д.х.н. Заварзин Игорь Викторович

Страница лаборатории: stchemlab.ru

ORCID: 0000-0002-8194-5756 ResearcherID: F-1566-2014

E-mail:

Тел.: +7 (903) 792-26-56

Основные направления исследований

Поиск путей создания новых стероидных соединений – биорегуляторов для применения в медицине;
Разработка новых противораковых агентов на основе гетеростероидов;
Создание новых высокоэффективных противопаразитарных средств для ветеринарии и медицины на основе авермектина В1;
Синтез гетарилстероидов с использованием бор-хелатной методологии.

Лучшие результаты

✓ Поиск путей создания новых стероидных соединений – биорегуляторов для применения в медицине

Впервые получены разнообразные представители синтетических прогестинов – пентациклических стероидов («пентаранов») и показано, что они обладают высокой цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам молочной железы. Методами хромато-масс-спектрометрии изучен in vivo метаболизм двух основных представителей пентаранов (мецигестона и его 6-дезметильного аналога), для чего в частности, был впервые синтезирован ряд их метаболитов. Впервые установлено сходство путей метаболизма синтетических пентаранов и эндогенного прогестерона. Были разработаны прототипы лекарственных форм мецигестона с повышенной биодоступностью. Синтезированы производные прогестерона, среди которых были найдены два перспективных лиганда мембранного рецептора прогестерона. Создан новый тип стероидных антиэстрогенов, разработаны методы их получения из природного сырья, изучены их биологические свойства, проведен компьютерный анализ моделей связывания лигандов с эстрогенным рецептором, выявлены детали структуры, ответственные за проявление ими специфического ингибирования роста злокачественных клеток гормонозависимых опухолей, и предложены наиболее перспективные соединения для практического использования в медицине.

✓ Разработка новых противораковых агентов на основе гетеростероидов

Предложены гибкие стратегии синтеза гетеростероидов, позволяющие получать широкие библиотеки соединений с высокой антипролиферативной активностью. Впервые синтезированы пиридазиновые, тиадиазольные, тиадиазиновые, спиротиадиазиновые, триазиновые, пропаргиламиновые, имидатные, N-сульфонилтриазольные и пиримидиновые производные стероидов эстранового и андростанового рядов. Открыты новые классы модуляторов эстрогенового рецептора. Кроме того впервые показано, что гетеростероиды способны вызывать апоптоз раковых клеток влияя на AR, NF-κB, ERK ½ и PARP сигнальные пути.

✓ Создание новых высокоэффективных противопаразитарных средств для ветеринарии и медицины на основе авермектина В1

Разработаны методы синтеза производных авермектина В1 и получен ряд соединений, потенциальных противопаразитарных препаратов. Показано, что эффективность новых агентов при минимальных концентрациях выше на 10-25%, чем у известных аналогов. Полученные соединения являются малотоксичным и нерезистентными.

Патенты

RU № 2554074. Заварзин И. В., Джафаров М. Х., Чернобурова Е. И. «Антипаразитарный агент».
RU № 2554350. Заварзин И. В., Джафаров М. Х., Чернобурова Е. И. «Инсектицидный агент».
RU № 2670107. Джафаров М. Х., Мирзаев М. Н., Василевич Ф. И., Заварзин И. В., Щетинина М. А., Чернобурова Е. И. «Амиды 5-О-гемисукцината авермектина В1, способ их получения и антипаразитарные средства на их основе».
RU № 2670092. Джафаров М. Х., Мирзаев М. Н., Василевич Ф. И., Заварзин И. В., Любешкин А. В., Мирзаева К. М., Чернобурова Е. И. «Этиловый эфир 5-О-сукцината авермектина В1, способ его получения и антипаразитарное средство на его основе».
RU №2670202. Джафаров М. Х., Мирзаев М. Н., Василевич Ф. И., Заварзин И. В., Щетинина М.А., Чернобурова Е. И. «5,4''-Бис[(арил/алкил)амино](тиоксо)ацетаты ивермектина, способ их получения и антипаразитарные средства на их основе».
RU №2627277. Блинников А. Н., Джафаров М. Х., Мирзаев М. Н., Заварзин И. В, Чернобурова Е. И. «4"-О,5-О-ди(метилкарбамат)ивермектина, способ его получения и антипаразитарное средство на его основе».
RU №2629600. Джафаров М. Х., Мирзаев М. Н., Василевич Ф. И., Заварзин И. В., Щетинина М.А., Чернобурова Е. И. «5,4''-Бис[(арил/алкил)амино](тиоксо)ацетаты ивермектина, способ их получения и антипаразитарные средства на их основе».

✓ Синтез гетарилстероидов с использованием бор-хелатной методологии

Разработан новый метод конструирования гетерилстероидов с использованием методологии хелатного синтеза. При этом борные комплексы служат для защиты одних функциональных групп и активации других. Благодаря этому впервые открыты возможности синтеза новых 16-азогетерилэстрона, а также аннелирования к эстрону по 17 и 16 положениям пиранового кольца.

✓ Синтез гетарилстероидов с использованием бор-хелатной методологии

Разработан новый метод конструирования стероидов, содержащих гетероциклические фрагменты с использованием методологии хелатного синтеза на основе дифторборатных комплексов. При этом борные комплексы служат для защиты одних функциональных групп и активации других. Предложенный метод оказался удобным для введения гетероциклических заместителей в кольцо А и в кольцо D. Это позволяет получить ряд производных пиразолов, пиримидинов и пиразолопиримидинов и т.п. Благодаря этому впервые открыты возможности синтеза новых 16-азогетерилэстрона, а также аннелирования к эстрону по 17 и 16 положениям пиразолов и пиразолопиримидинов.

Патенты:

RU № 2801166. Иловайский А. И., Меркулова В. М., Чернобурова Е. И., Щетинина М. А., Заварзин И. В., Терентьев А. О., Щербаков А. М., Андреева О. Е., Сальникова Д. И. «[N’-(Изо)хинолилметилен]гидразиды 3-метокси-13,17-секоэстра-1,3,5(10)-триен-17-овой кислоты».
RU № 2750639. Малых А. Г., Павлов А. Р., Волкова Ю. А., Комков А. В., Менчиков Л. Г., Заварзин И. В. «Замещенные спироандростен-17,6'[1,3,4]тиадиазины, обладающие противовирусной активностью».

✓ Секостероиды

Разработка новых полусинтетических противоопухолевых препаратов, обладающих пониженным гормональным эффектом и новым механизмом действия на основе биологически активных веществ природного происхождения, является одной из наиболее привлекательных задач современной медицинской химии. Производные D-секоэстрона, содержащие гетероциклические фрагменты, обладают высокой активностью против рака молочной железы. Нами разработан удобный региоселективный метод синтеза 13α-/13β-17α-окса-D-гомо-эстра-1,3,5(10)триен-17-онов путем лактонизации производных эстрона системой H₂O₂/BF₃. Это открытие позволило разработать подход к новым производным секостероидов путем раскрытия кольца D гидразинами с последующей модификацией гидразидной части секостероидной молекулы, ведущей к широкому ряду гетероциклических производных обладающих высокой противоопухолевой активностью.

Избранные публикации последних лет

V. Birukova, A. Scherbakov, A. Ilina, D. Salnikova, O. Andreeva, Y. Dzichenka, I. Zavarzin, Y. Volkova*. Discovery of highly potent proapoptotic antiestrogens in a series of androst-5,16-dienes D-modified with imidazole-annulated pendants. J. Steroid Biochem. Mol. Biology, 2023, 231, 106309. DOI: 10.1016/j.jsbmb.2023.106309.

А. I. Ilovaisky, A. M. Scherbakov, E. I. Chernoburova, A. A. Povarov, M. A. Shchetinina, V. M. Merkulova, D. I. Salnikova, D. V. Sorokin, E. I. Bozhenko, I. V. Zavarzin, A. O. Terent’ev. Secosteroid thiosemicarbazides and secosteroid–1,2,4-triazoles as antiproliferative agents targeting breast cancer cells: Synthesis and biological evaluation. J. Steroid Biochem. Mol. Biology 2023, 234, 106386. DOI: 10.1016/j.jsbmb.2023.106386

A. M. Scherbakov, S. K. Vorontsova, A. I. Khamidullina, J. Mrdjanovic, O. E. Andreeva, F. B. Bogdanov, D. I. Salnikova, V. Jurisic, I. V. Zavarzin, V. Z. Shirinian. Novel pentacyclic derivatives and benzylidenes of the progesterone series cause anti-estrogenic and antiproliferative effects and induce apoptosis in breast cancer cells. Investigational New Drugs 2023, 142. DOI: 10.1007/s10637-023-01332-z

Y. Volkova,* I. Zavarzin. Synthesis of Phosphorus(V)-Substituted Six-Membered N-Heterocycles: Recent Progress and Challenges (Review). Molecules, 2023, 28 (6), 2472. DOI: 10.3390/molecules28062472

Y. A. Volkova,* I. V. Rassokhina, E. A. Kondrakhin, A. V. Rossokhin, S. N. Kolbaev, T. B. Tihonova, M. s. Kh. Dzhafarov, M. A. Schetinina, E. I. Chernoburova, E. V. Vasileva, A. S. Dmitrenok, G. I. Kovalev, I. N. Sharonova, I. V. Zavarzin. Synthesis and evaluation of avermectin–imidazo[1,2-a]pyridine hybrids as potent GABAA receptor modulators. Bioorg. Chem. 2022, 127, 105904. DOI: 10.1016/j.bioorg.2022.105904

V. Z. Shirinian, E. I. Bozhenko, O. E. Andreeva, D. V. Sorokin, A. M. Scherbakov, M. E. Minyaev, I.V. Zavarzin. Synthesis and crystal structures of D-annulated pentacyclic steroids: looking within and beyond AR signalling in prostate cancer. CrystEngComm, 2022, 24, 11, 2089. DOI: 10.1039/d1ce01417j

A. M. Scherbakov, Y. V. Kuznetsov, M. A. Yastrebova, A. I. Khamidullina, D. V. Sorokin, M. O. Tserfas, I. V. Zavarzin, I. S. Levina. Antiproliferative effects of 13α/β-steroids on triple-negative MDA-MB-231 breast cancer cells: unravelling intracellular signaling without ERα. Braz. J. Pharm. Sci., 2022, 59, e22540. DOI: 10.1590/s2175-97902023e22540

D. Y. Uvarov, S. A. Gorbatov, M. K. Kolokolova, M. A. Kozlov, N. G. Kolotirkina, I. V. Zavarzin, C. Goze, F. Denat, Y. A. Volkova. A straightforward strategy for the preparation of diverse bodipy functionalized with polyamines and polyoxyethylenes. ChemistrySelect 2022, 7 (6), e202104210. DOI: 10.1002/slct.202104210

Ю. В. Кузнецов, И. С. Левина. Эстрогены и антиэстрогены. Современные подходы к направленной модификации стероидов ряда эстра-1,3,5(10)-триенов: цели, реакции и методы. Монография. ISBN 978-5-317-06626-0. Москва: МАКС Пресс, 2021. 128 с. DOI: 10.29003/m2020.978-5-317-06626-0

А. I. Ilovaisky, V. M. Merkulova, E. I. Chernoburova, M. A. Shchetinina, D. I. Salnikova, A. M. Scherbakov, A. O. Terent’ev. Secosteroidal hydrazides: Promising scaffolds for anti-breast cancer agents. J. Steroid Biochem. Mol. Biology 2021, 214, 106000. DOI: 10.1016/j.jsbmb.2021.106000

А. Vyšniauskas, B. Cornell, P. S. Sherin, K. Maleckaitė, M. Kubánková, M. A. Izquierdo, T. T. Vu, Y. A. Volkova, E. M. Budynina, C. Molteni, M. K. Kuimova. Cyclopropyl substituents transform the viscosity-sensitive bodipy molecular rotor into a temperature sensor. ACS Sens. 2021, 6, 6, 2158. DOI: 10.1021/acssensors.0c02275