Научная школа члена-корреспондента РАН Н.Э. Нифантьева

Руководитель школы

Член-корреспондент РАН Николай Эдуардович Нифантьев

Краткое описание

Научная школа чл.-корр. РАН Н.Э. Нифантьева проводит междисциплинарные исследования, включающие синтез, структурный и конформационный анализ природных и синтетических олиго- и полисахаридных производных, изучение их иммунологических и других биологических свойств in vitro и in vivo с последующим созданием лекарственных соединений, инфекционных диагностикумов и вакцин. Данные продукты разрабатываются для медицины и ветеринарии, а также мероприятий по обеспечению биологической безопасности.

Научная школа развивается в Институте органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН и сочетает фундаментальные и прикладные исследования, которые привели уже к созданию ряда конечных продуктов.

Научная преемственность

Чл.-корр. РАН Н.Э. Нифантьев является учеником академика АН СССР и РАН Николая Константиновича Кочеткова — одного из ярких представителей школы академика АН СССР Александра Николаевича Несмеянова.

После окончания МГУ в 1980 г. Н.Э. Нифантьев сначала был аспирантом в лаборатории Н.К. Кочеткова, а после защиты в 1983 году — работал младшим, а далее старшим научным сотрудником (до 1993 года). За это время с помощью цианоэтилиденовой поликонденсации синтезировал β-(1→3)- и -(1→4)-D-ксиланы, а также разветвленный капсулярный полисахарид Streptococcus pneumoniae типа 14. За работы по синтезу полисахаридов Н.Э. Нифантьев совместно с Ю.Е. Цветковым и С.А. Непогодьевым был удостоен Премии Ленинского Комсомола за 1988 год.

Научная идея

Лаборатория химии гликоконъюгатов (сначала группа при дирекции) была создана Н.Э. Нифантьевым как новое структурное подразделение в ИОХ РАН для развития методов стереонаправленного синтеза олигосахаридов строго определенного строения, проведения с их помощью трансляционных медико-биологических исследований и последующей разработки гликотехнологичных лекарств, вакцин и диагностикумов.

Основные направления

В соответствии с задачами лаборатории, ее основными направлениями являются разработка новых методов химии углеводов, в особенности стерео- и регионаправленного синтеза сложных олигосахаридов с последующим их превращением в функционализированные конъюгаты и созданием на их основе инфекционных диагностикумов, углеводных вакцин 3-его технологического поколения и гликолекарств.

В последние годы предложены оригинальные методы химии углеводов, (а) пиранозид-фуранозидная перегруппировка с сужением 6-членного цикла до 5-членного, (b) удаленное стереоконтролирующее соучастие 3-О-ацильных защит в моносахаридах при построении 1,2-цис-гликозидных связей и (с) анти-марковниковское азидофенилселенилирование гликалей с образованием гликозил доноров. Среди перечисленных, процессы (а) и (b) считались невозможными, а (с) — малоэффективным.

В качестве целевых объектов синтезированы самые разные типы линейных, разветвленных и циклических олигосахаридов, а также производные с функциональными заместителями, в первую очередь спейсерными группами, необходимыми для конъюгации с носителями и метками, а также иммобилизации на поверхностях чипных слайдов и наночастиц. Примеры полученных соединений, которые относятся к самым разным типам углеводных производных, показаны ниже.

Синтетические олигосахариды, структурно родственные иммунодетерминантным фрагментам биологически активных природных углеводных производных, в особенности бактериальных и грибковых полисахаридов, являются основой для разработки современных диагностических систем. Для их создания в лаборатории ведется направленный синтез и изучение иммунологических свойств олигосахаридов, отражающих фрагменты антигенных полисахаридов бактериальных и грибковых патогенов. Такой систематический анализ позволяет выявить соединения, применимые для создания на их основе диагностических систем на разных технологических принципах.

На рисунке ниже показан один из таких продуктов —  иммуноферментный диагностикум для обнаружения галактоманнанового маркера инвазивного аспергиллеза. Это опаснейшее заболевание с высокой смертностью развивается при поражении грибковым патогеном Aspergillus fumigatus (черная плесень).

Компонентами созданного диагностикума являются конъюгат на основе синтезированного пентасахаридного производного и специально полученное гомологичное моноклональное антитело. В настоящее время ведется работа над созданием серии иммуноферментных диагностикумов, предназначенных для обнаружения других грибковых и бактериальных маркеров, требуемых для клинической диагностики, ветеринарии, контроля продуктов питания, а также для обеспечения биологической безопасности. Для этого разрабатываются диагностические системы, использующие поляризацию флуоресценции, нанофотонику, сенсорные и биочипные технологии. В сотрудничестве с рядом специализированных организаций разрабатывается и автоматизированная диагностическая система (см. видеофайл: https://www.ntv.ru/video/2511370/).

Систематические исследования иммунодетерминантных фрагментов бактериальных и грибковых полисахаридов при использовании синтетических олигосахаридных производных позволяют выявить и производные, применимые для создания углеводных вакцин 3-его технологического поколения. Их обобщенная схема строения и этапы получения, включая финальную конъюгацию спейсерированного олигосахарида с адъювантным белком-носителем, проиллюстрированы ниже.

На данных принципах сегодня разрабатывается серия вакцин для иммунопрофилактики людей и животных, включая две вакцины, требуемые для национального календаря профилактических прививок, а также первые в своих классах вакцины, пока не имеющие аналогов. Для расширения этих работ при поддержке специального гранта Минобрнауки РФ создана молодежная лаборатория синтетических гликовакцин, которую возглавляет ученик чл.-корр. РАН Н.Э. Нифантьева — д.х.н. В.Б. Крылов.

Самостоятельное и очень важное направление работ школы чл.-корр. РАН Н.Э. Нифантьева связано со структурным анализом природных полисахаридов: бактериальных, грибковых, компонентов морской флоры и фауны и других. Данные исследования направлены на выяснение фармакофорных и иммунодетерминантных фрагментов полисахаридов — концептуальной основы для последующего дизайна гликотехнологичных лекарственных соединений. Например, данные подходы реализованы при поиске активных стимуляторов гемопоэза и других лекарственных соединений необходимых при создании средств для поддерживающей терапии онкопациентов. Одновременно с этим, выяснение структуры олигосахаридных производных, распознающихся углеводсвязывающими рецепторами на иммунных клетках, включая рецепторы DC-SIGN, Dectin 1 и другие, открыло путь к созданию иммуномодуляторов нового типа.

Методология

Кроме новых синтетических подходов для получения целевых олигосахаридных производных работы школы чл.-корр. РАН основываются на понимании 3D-структуры исследуемых соединений и топологии их распознавания антителами, связывающими доменами рецепторов и другими углеводсвязывающими структурами. Изучение конформационной динамики углеводных соединений, которая определяет эффективность биологических контактов, проводится с помощью теоретических расчетов и экспериментальных исследований с помощью специальных методов спектроскопии ЯМР, включая STD-ЯМР и эксперименты по ядерным эффектам Оверхаузера, «дальним» константам спин-спинового взаимодействия и др.

Приоритетным методологическим направлением, развиваемым школой чл.-корр. РАН Н.Э. Нифантьева, которое важно для планирования биологических экспериментов, в особенности при создании диагностических систем и вакцин, является не только выбор оптимального олигосахаридного лиганда, но и конструирование систем с его эффективной пространственной презентацией, обеспечивающей активное распознавание в биологических процессах.

Подготовка кадров

В лаборатории чл.-корр. РАН Н.Э. Нифантьева работают кадровые сотрудники ИОХ РАН, аспиранты и студенты московских ВУЗов.

Ресурсы

Профили: Google Scholar, Scopus
Страницы на сайте ИОХ РАН:

Лаборатория химии гликоконъюгатов (№52)

Лаборатория синтетических гликовакцин (№41)

Избранные концептуальные материалы

"Progress in the synthesis of complex carbohydrate chains of plant and microbial polysaccharides", N.E. Nifantiev Ed., Transworld Research Network, 2009, 562 pages; ISBN 978-81-7895-424-0.

B. Ernst, J.L. Magnani, “From carbohydrate leads to glycomimetic drugs”, Nat Rev Drug Discov., 8 (2009) 661-677; doi:10.1038/nrd2852.

M.L. Gening, T. Maira-Litran, A. Kropec, D. Skurnik, M. Grout, Y.E. Tsvetkov, N.E. Nifantiev, G.B. Pier «Synthetic β(1→6)-linked N-acetylated and non-acetylated oligoglucosamines used to produce conjugate vaccines for bacterial pathogens» Infect. Immun., 78 (2010) 764-772; doi:10.1128/IAI.01093-09 (SPOTLIGHT: Articles of Significant Interest, page 567).

C. Cywes-Bentley, D. Skurnik, T. Zaidi, D. Roux, R.B. DeOliveira, W.S. Garrett, X. Lu, J. O’Malley, K. Kinzel, T. Zaidi, A. Rey, C. Perrin, R.N. Fichorova, A.K.K. Kayatani, T. Maira-Litran, M.L. Gening, Y.E. Tsvetkov, N.E. Nifantiev, L. Bakaletz, S.I. Pelton, D. Golenbock, and G.B. Pier, «Antibody to a Conserved Antigenic Target is Protective Against Diverse Prokaryotic and Eukaryotic Pathogens» Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 110 (2013), E2209-E2218; doi:10.1073/pnas.1303573110 (PNAS PLUS Significance Statements, PNAS 110 (2013) 9631-9632; doi:10.1073/pnas.ss11024).

V.B. Krylov, D.A. Argunov, D.Z. Vinnitskiy, S.A. Verkhnyatskaya, A.G. Gerbst, N.E. Ustyuzhanina, A.S. Dmitrenok, J. Huebner, O. Holst, H.-C. Siebert, and N.E. Nifantiev, “Pyranoside-into-Furanoside Rearrangement: New Reaction in Carbohydrate Chemistry and Its Application in Oligosaccharide Synthesis”, Chem. Eur. J., 20 (2014) 16516-16522. doi:10.1002/chem.201405083.   

М.Л. Генинг, Е.А. Курбатова, Ю.Е. Цветков, Н.Э. Нифантьев «Разработка подходов к созданию углеводной конъюгированной вакцины третьего поколения против Streptococcus pneumoniae: поиск оптимальных олигосахаридных лигандов» Усп. хим., 84 (2015) 1100-1113.

V.B. Krylov, N.E. Nifantiev, “Synthetic Oligosaccharides Mimicking Fungal Cell Wall Polysaccharides” Curr. Top. Microbiol. Immunol., 425 (2019) 1-16. doi:10.1007/82_2019_187

L. Del Bino, K.E. Østerlid, D.-Y. Wu, F. Nonne, M.R. Romano, J. Codée, R. Adamo, “Synthetic Glycans to Improve Current Glycoconjugate Vaccines and Fight Antimicrobial Resistance”, Chem. Rev. 122 (2022) 15672–15716; doi:10.1021/acs.chemrev.2c00021

E. D. Kazakova, D. V. Yashunsky, V. B. Krylov, J.-P. Bouchara, M. Cornet, I. Valsecchi, T. Fontaine, J.-P. Latgé, and N. E. Nifantiev «Biotinylated oligo-α-(1→4)-D-galactosamines and their N-acetylated derivatives: α-stereoselective synthesis and immunology application», J. Am. Chem. Soc. 142 (2020) 1175-1179, doi:10.1021/jacs.9b11703

V.B. Krylov, N.E. Nifantiev, “Synthetic carbohydrate based anti-fungal vaccines”, Drug Discov. Today: Technol. 35-36 (2020) 35-43. doi:10.1016/j.ddtec.2020.11.002.

V.B. Krylov, M.Gómez-Redondo, A.S. Solovev, D.V. Yashunsky, A.J.P. Brown, M.H.T. Stappers, N.A.R. Gow, A. Ardá, J. Jiménez-Barbero, N.E. Nifantiev, “Identification of a new DC-SIGN binding pentamannoside epitope within the complex structure of Candida albicans mannan”, Cell Surf., 10 (2023) 100109, doi:10.1016/j.tcsw.2023.100109

A.N. Kuznetsov, A.G. Gerbst, Y.E. Tsvetkov, V.B. Krylov, N.E. Nifantiev, “Synthesis and immunochemical studies of linear oligoglucosides structurally related to the cyclic β-(1→2)-D-glucan of Brucella”, Commun. Chem.(NPJ), 8(2025)172,doi:10.1038/s42004-025-01570-7

D.A. Argunov, V.B. Krylov, N.E. Nifantiev “Pyranoside-into-furanoside rearrangement of galactose units within preassembled oligosaccharide chain”, Org. Lett., 27 (2025) 10792-10796; doi:10.1021/acs.orglett.5c03403

A.N. Kuznetsov, A.G. Gerbst, D.V. Yashunsky, V.I. Yudin, A.V. Polyanskaya, L.I. Mukhametova, S.A. Eremin, P.V. Tsarapaev, N.E. Kushlinskii, V.B. Krylov, N.E. Nifantiev, “Immunochemical and conformational properties of structurally defined homo-oligo-β-D-glucosides: examples of gradual and extremal length dependences”, ACS Chem. Biol., (2026) e-publ., doi:10.1021/acschembio.6c00427.