г. Москва, Ленинский проспект, 47
Телефон: +7 499 137-29-44
Факс: +7 499 135-53-28

Лаборатория тонкого органического синтеза им. И.Н. Назарова (№11)

(Заведующий д.х.н., проф. Злотин Сергей Григорьевич)

(mail to: zlotin@ioc.ac.ru)

         1. Развиваемые в лаборатории научные направления:

  • Тонкий органический синтез;
  • Технический органический синтез;
  • Зеленая химия.

         2. Решаемые задачи:

  • Создание активных, селективных (энантиоселективных) и устойчивых рециклизуемых безметальных катализаторов (органокатализаторов) органических реакций;
  • Разработка экологичных способов проведения химических реакций в альтернативных реакционных средах, в том числе в воде, сжиженные газах, сверхкритических флюидах и ионных жидкостях.
  • Применение разработанных методов для безопасного (по отношению к персоналу и окружающей среде) получения активных ингредиентов лекарств, энергоемких соединений и материалов, других практически важных органических продуктов.

          3. Полученные результаты:

  • Развито новое направление асимметрического органокатализа, основанное на использовании в качестве катализаторов гибридов хиральных аминов с ионными жидкостями [ “Ionic Liquid Organocatalysts”, in Comprehensive Enantioselective Organocatalysis: Catalysts, Reactions, and Applications, P.I. Dalco (Ed.), Wiley-VCH, 2013, v. 2, p. 617-650; “Hydroxyproline Derivatives as Asymmetric Organocatalysts”, in: Sustainable Catalysis: Without Metals or Other Endangered Elements, M. North (Ed.), Part 1, 2016, 236-261; Russ. Chem. Bull., Int. Ed., 2012, 61, 1313; Russ. Chem. Rev., 2009, 78, 737]. Получены неизвестные ранее органокатализаторы, иммобилизованные на полиэлектролитах [поли(диаллилдиметиламмоний) гексафторфосфат, сульфатированный полистирол], производные природных a-аминокислот (пролина, серина, треонина), их амидов, других первичных и третичных хиральных аминов, содержащие низкомолекулярные ионные группы (катионы имидазолия, триазолия, пиридиния) (Схема 1). Большинство полученных соединений имеют температуры плавления ниже 150 oC и могут рассматриваться как хиральные ионные жидкости.

Схема 1. Органокатализаторы, модифицированные ионными группами

 

  • Разработана серия новых, простых и устойчивых, C2-симметричных хиральных диаминов [ Russ. Chem. Rev., 2015, 84, 1077 ], содержащих первичные, вторичные или третичные аминогруппы наряду с фрагментами амидов квадратной кислоты (Схема 2). Такие мультифункциональные катализаторы, содержащие до 6 стереоцентров, способны эффективно детерминировать 3D-геометрию переходного состояния асимметрической реакции, образуя с реагентами систему стерео-дифференциирующих водородных связей. Кроме того мультифункциональные H-доноры, как и катализаторы, модифицированные ионными группами, плохо растворимы в большинстве органических растворителей, что позволяет легко отделять их от продуктов и вводить в каталитические реакции многократно (до 30 раз).

 

Схема 2. Новые мультифункциональные C2-симметричные аминокатализаторы

 

  • В присутствии полученных органокатализаторов осуществлены асимметрические альдольные реакции различной стереонаправленности (Схема 3), реакции Михаэля, включающие иминиевую или енаминную активацию реагентов (Схема 4), а также домино-реакции, которые ранее не удавалось провести под действием иммобилизованных (рециклизуемых) органокатализаторов (Схема 5). Некоторые из указанных превращений эффективно протекают в водной среде, в среде реагентов или сверхкритического CO2 и могут рассматриваться как аналоги природных ферментативных реакций. Соответствующие продукты образуются в предложенных условиях с исключительно высокой диастерео- (dr до 99 : 1) и энантиоселективностью (до 99% ее), а катализаторы, в отличие от известных, можно использовать многократно.

 

Схема 3. Органокаталитические асимметрические альдольные реакции.

 

Схема 4. Органокаталитические асимметрические реакции Михаэля.

 

Схема 5. Органокаталитические асимметрические домино реакции.

 

  • Разработанные рециклизуемые каталитические системы успешно применены на ключевых стадиях синтеза хиральных лекарственных препаратов и аналогов природных соединений [ Russ. Chem. Rev., 2011, 80, 1067; Tetrahedron, 2016, 72, 6191 ]. Таким путем синтезированы, в частности, ключевые полупродукты для получения наиболее активных (R)-энантиомеров лекарств для лечения болезней ЦНС (Пароксетин, Фенибут, Баклофен, Ролипрам), действующее начало широко применяемого в клинике антикоагулянта Варфарин, предшественники важнейших хиральных b-аминокислот (b-фенилаланин b-тирозин, b-ДОФА) и природных алкалоидов, гибрид нестероидного противовоспалительного препарата Ибурофена с модифицированной койевой кислотой, а также полифункциональные альдоли – ценные интермедиаты для синтеза син-конфигурированных полиолов, структурные фрагменты которых входят в состав углеводов и ряда других природных соединений (Схема 6).

Scheme 6. Синтезированные биоактивные вещества и их предшественники

 

  • Предложен оригинальный подход для изучения превращений иммобилизованных органокатализаторов в ходе асимметрических реакций, включающий комбинированное использование катализаторов, «маркированных» ионными группами, и масс-спектрометрии ESI(+)-MS. Метод основан на том, что масс-спектры последних содержат главным образом пики катализатора и образующихся из него ионных соединений и не осложнены малоинтенсивными пиками молекул, не содержащих ионов. В результате, идентифицированы промежуточные соединения катализаторов с реагентами и продуктами, выводящие их из каталитического цикла и предложены способы продления срока их службы. Полученные данные полезны для разработки новых катализаторов и каталитических процессов, пригодных для практического применения (Схема 7).

Схема 7. Способ изучения побочных превращений органокатализаторов, основанный на комбинированном использовании ионных маркеров и ESI-MS

 

Публикации сотрудников лаборатории в области стереоселективного органического синтеза (2016-2018 г.г.):

  1. A. S. Kucherenko, A. A. Kostenko, G. M. Zhdankina, O. Yu. Kuznetsova, S. G. Zlotin, Green asymmetric synthesis of Warfarin and Coumachlor in pure water catalyzed by quinoline-derived 1,2-diamines, Green Chem., 2018, 20, 754-759 (doi: 10.1039/C7GC03626D).
  2. S. V. Kochetkov, A. S. Kucherenko, S. G. Zlotin, Asymmetric synthesis of warfarin and its analogs catalyzed by C2-symmetric squaramide-based primary diamines, Org. Biomol. Chem., 2018, 16, 6423–6429 (doi: 10.1039/c8ob01576g).
  3. A. A. Kostenko, A. S. Kucherenko, A. N. Komogortsev, B. V. Lichitsky, S. G. Zlotin, Asymmetric Michael addition between kojic acid derivatives and unsaturated ketoesters promoted by C2-symmetric organocatalysts, Org. Biomol. Chem., 2018, 16, 9314–9318 (doi: 10.1039/C8OB02523A).
  4. R. S. Tukhvatshin, A. S. Kucherenko, Y. V. Nelyubina, S. G. Zlotin, Stereoselective Synthesis of Tetrahydroquinolines via Asymmetric Domino Reaction Catalyzed by Recyclable Ionic-Liquid-supported Bifunctional Tertiary Amine, Eur. J. Org. Chem., 2018, 7000–7008 (doi: 10.1002/ejoc.201801423).
  5. A. A. Kostenko, A. S. Kucherenko, S. G. Zlotin, Recyclable C2-symmetric tertiary amine-squaramide organocatalysts: Design and application to asymmetric synthesis of g-nitrocarbonyl compounds, Tetrahedron, 2018, 74, 4769-4776 (doi: 10.1016/j.tet.2018.07.043).
  6. V. A. Pavlov, S. G. Zlotin. Homochirality, Stochastic Chiral Reactions, Spontaneous Chiral Ordering of Achiral Molecules, and Similar Chiral Effects. Is There a Physical Basis for these Mirror Symmetry Breaking Phenomena? Curr. Org. Chem., 2018, 22 (№ 21), 2029-2054 (doi: 10.2174/1385272822666180910100449).
  7. R.S. Tukhvatshin, A.S. Kucherenko, Y.V. Nelyubina, S.G. Zlotin. Tertiary Amine-Derived Ionic Liquid-Supported Squaramide as a Recyclable Organocatalyst for Noncovalent “On Water” Catalysis. ACS Catal., 2017, 7, 2981-2989 (doi: 10.1021/acscatal.7b00562).
  8. A. S. Kucherenko, A. A. Kostenko, V. V. Gerasimchuk, S. G. Zlotin. Stereospecific diaza-Cope rearrangement as an efficient tool for the synthesis of DPEDA pyridine analogs and related C2-symmetric organocatalysts. Org. Biomol. Chem., 2017, 15, 7028-7033 (doi: 10.1039/C7OB01852E).
  9. M.G. Vinogradov, O.V. Turova, S.G. Zlotin. Nazarov reaction: current trends and recent advances in the synthesis of natural compounds and their analogs, Org. Biomol. Chem., 2017, 15, 8245–8269 (doi: 10.1039/c7ob01981e).
  10. V.V. Gerasimchuk, A.S. Kucherenko, A.N. Fakhrutdinov, M.G. Medvedev, Y.V. Nelyubina, S.G. Zlotin. Towards sustainable amino acid derived organocatalysts for asymmetric syn-aldol reactions.Eur. J. Org. Chem., 2017, 2540-2544 (doi: 10.1002/ejoc.201700166).
  11. A.A. Sukhanova, I.A. Puchkin, A.A. Vasil’ev, S.G. Zlotin, Synthesis and stereochemical assignment of geraniol- and nerol-derived Cygerol enantiomers, Tetrahedron: Asymmetry, 2017, 28, 1834-1841 (doi: 10.1016/j.tetasy.2017.10.024).
  12. M.G. Vinogradov, O.V. Turova, S.G. Zlotin, New achievements in the chemistry of N-acyliminium ions and their use in stereoselective organic synthesis, Russ. Chem. Rev., 2017, 86, 1–17 (doi: 10.1070/RCR4628).
  13. S. V. Kochetkov, A. S. Kucherenko, S. G. Zlotin. Asymmetric Michael addition of aldehydes to maleimides in primary amine–based aqueous ionic liquid–supported recyclable catalytic system. Mendeleev Commun., 2017, 27, 473-475 (doi: 10.1016/j.mencom.2017.09.014).
  14. S.G. Zlotin, Hydroxyproline Derivatives as Asymmetric Organocatalysts, in:  Sustainable Catalysis: Without Metals or Other Endangered Elements, M. North (Ed.), Part 1, 2016, 236-261 (ISBN: 978-1-78262-640-4).
  15. A.S. Kucherenko, V.G. Lisnyak, A.A. Kostenko, S.V. Kochetkov, S.G. Zlotin. C2-Symmetric pyrrolidine-derived squaramides as recyclable organocatalysts for asymmetric Michael reactions. Org. Biomol. Chem., 2016, 14, 9751-9759 (doi: 10.1039/c6ob01606e).
  16. A.Yu. Sukhorukov, A.A. Sukhanova, S.G. Zlotin, Stereoselective Reactions of Nitro Compounds in the Synthesis of Natural Compound Analogs and Active Pharmaceutical Ingredients, Tetrahedron, 2016, 72, 6191-6281 (doi: 10.1016/j.tet.2016.07.067).
  17. A. S. Kucherenko,V. V. Perepelkin,G. M. Zhdankina, G. V. Kryshtal,E. Srinivasan,H. Inani, S. G. Zlotin. Ionic liquid supported 4-HO-Pro-Val derived organocatalysts for asymmetric aldol reactions in the presence of water. Mendeleev Commun., 2016, 26, 388-390 (doi: 10.1016/j.mencom.2016.09.007).
  18. A.A. Sukhanova, Y.V. Nelyubina, S.G. Zlotin, Asymmetric synthesis of 3-prenyl-substituted pyrrolidin-2-ones, Mendeleev Commun., 2016, 26, 471–473 (doi: 10.1016/j.mencom.2016.11.003).
  19. A.G. Zavozin, N.I. Simirskaya, Y.V. Nelyubina, S.G. Zlotin, Novel di- and tetra(pyrazolyl)bipyridine ligands and their Co (II)-complexes for electrochemical applications, Tetrahedron, 2016, 72, 7552-7556 (doi: 10.1016/j.tet.2016.10.006).
  20. G.V. Kryshtal, G.M. Zhdankina, N.V. Ignat’ev, M. Schulte, S.G. Zlotin. The orthoester Johnson-Claisen rearrangement of allylic terpenols in the presence of acidic ionic liquid. J. Fluor. Chem., 2016, 183, 23-29 (doi: 10.1016/j.jfluchem.2016.01.005).

 

  • Ряд практически важных реакций, сопровождающихся образованием связей углерод-углерод и углерод-гетероатом, впервые осуществлен в среде диоксида углерода и низших фторуглеводородов, прежде всего, 1,1,1,2-тетрафторэтана (TFE), находящихся в жидком или сверхкритическом состоянии. Таким путем удалось осуществить реакции нитрования производных аминов и спиртов (полиолов) с образованием соответствующих N- и О-нитросоединений, [Pd]-катализируемые реакции кросс-сочетания арилхлоридов, содержащих до четырех атомов хлора, с арилбороновыми кислотами и катализируемые функционально замещенными хиральными третичными аминами реакции асимметрического присоединения карбо- и гетеронуклеофилов к a-нитроолефинам, в том числе каскадные (Схема 8). В предложенных условиях уменьшается взрыво- и пожароопасность, а также улучшаются экологические характеристики химических процессов. Кроме того, применение TFE, устойчивого к действию не только сильных окислителей (нитрующих агентов), но и нуклеофилов, позволяет проводить тандемные процессы синтеза и модификации нитросоединений в целевые продукты без выделения и очистки взрывоопасных интермедиатов. Для выделения энантиомерно обогащенных продуктов и регенерации катализаторов стереоселективных реакций применен метод фракционной сверхкритической экстракции, полностью исключающий использование токсичных органических растворителей. Полученные результаты можно использовать для создания эффективных, безопасных для персонала и окружающей среды технологий получения энергоемких соединений и материалов, лекарственных препаратов, а также для утилизации токсичных полихлораренов путем их превращения в полезные продукты.

Scheme 8. Химические реакции в среде резистентных сжиженных газов и сверхкритических флюидов

 

Публикации сотрудников лаборатории в области органического синтеза в среде резистентных сжиженных газов и ск-флюидов (2016-2018г.г.):

  1. I. V. Kuchurov, S. S. Arabadzhi, M. N. Zharkov, L. L. Fershtat, S. G. Zlotin, Sustainable synthesis of polynitro esters in the Freon medium and their in vitro evaluation as potential nitric oxide donors, ACS Sustainable Chem. Eng., 2018, 6, 2535-2540 (doi: 10.1021/acssuschemeng.7b04029).
  2. E.V. Filatova, O.V. Turova, A.G. Nigmatov, S.G. Zlotin, Green asymmetric synthesis of tetrahydroquinolines in carbon dioxide medium promoted by lipophilic bifunctional tertiary amine – squaramide organocatalysts, Tetrahedron, 2018, 74, 157-164 (doi: 10.1016/j.tet.2017.11.057).
  3. М. Н. Жарков, И. В Кучуров, И. В. Фоменков, С. Г. Злотин, Нитролиз циклических полиациламинов в среде сжиженного диоксида углерода и 1,1,1,2-тетрафторэтана, Сверхкритические флюиды: теория и практика, 2018, 13 (4), 50-56.
  4. I.V. Kuchurov, M.N. Zharkov, L.L. Fershtat, N.N. Makhova, S.G. Zlotin, Prospective Symbiosis of Green Chemistry and Energetic Materials, ChemSusChem, 2017, 10, 3914–3946 (doi: 10.1002/cssc.201701053).
  5. M.N. Zharkov, I.V. Kuchurov, I.V. Fomenkov, V.A. Tartakovsky, I.V. Fedyanin, S.G. Zlotin. Safe and Convenient Synthesis of Primary N-Nitramines in the Freon Media. Synthesis, 2017, 49, 1103-1108 [http://dx.doi.org/10.1055/s-0036-1588616].
  6. S.G. Zlotin, A.M. Churakov, I.L. Dalinger, O.A. Luk’yanov, N.N. Makhova, A.Yu. Sukhorukov, V.A. Tartakovsky, Recent advances in synthesis of organic nitrogen–oxygen systems for medicine and material science, Mendeleev Commun., 2017, 27, 535–546 (doi: 10.1016/j.mencom.2017.11.001).
  7. E.V. Filatova, O.V. Turova, I.V. Kuchurov, A.A. Kostenko, A.G. Nigmatov, S.G. Zlotin. Asymmetric catalytic synthesis of functionalized tetrahydroquinolines in supercritical fluids. J. Supercrit. Fluids, 2016, 109, 35-42 (doi: 10.1016/j.supflu.2015.11.004).

 

  • Разработаны новые, отвечающие критериям «зеленой химии», методы синтеза соединений различных классов (полиенов различного строения, производных тиазола, фурана и тетрагидропирана) в среде ионных жидкостей (ИЖ). Синтезированные соединения являются полупродуктами для получения ряда практически важных продуктов, в том числе аналогов g-аминомасляной кислоты – важнейшего медиатора центральной нервной системы млекопитающих, производных d-аминолевулиновой кислоты, используемой в фотодинамической терапии рака и как антибактериальный препарат, аналогов витамина А, каротиноидов, природных изопреноидов, гетероциклов, обладающих противораковыми свойствами, а также бутенолидов, входящих в состав многих природных соединений. Большинство изученных реакций протекают в ИЖ с большей скоростью и селективностью, чем в органических растворителях, при этом ИЖ можно регенерировать и использовать многократно (Схема 9).

Scheme 9. Реакции органических соединений в среде ионных жидкостей

 

 

Конференции, проводимые институтом:

23-25 октября 2019 года

ВСЕРОССИЙСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ «ХИМИЯ НИТРОСОЕДИНЕНИЙ И РОДСТВЕННЫХ АЗОТ-КИСЛОРОДНЫХ СИСТЕМ» (АКС-2019)

24 сентября 2019 года.

Школа молодых ученых «ГЛИКОНАУКИ И ГЛИКОТЕХНОЛОГИИ ДЛЯ МЕДИЦИНЫ»

15 - 20 сентября 2019 года

Международная конференция "Катализ и органический синтез" (ICCOS-2019)

19 - 21 июня 2019 года

Второй Российско-французский семинар по химии гипер- и гипокоординированных соединений и интермедиатов элементов 14-й группы Периодической системы

Все конференции »

Важные события:

В нашей науке произошло, прямо скажем, беспрецедентное событие. Ведущий международный химический журнал European Journal of Organic Chemistry весь номер посвятил российскому Институту органической химии им. Зелинского РАН. Как удалось совершить такой прорыв? Об этом корреспондент "РГ" беседует с директором института, академиком Михаилом Егоровым и членом-корреспондентом РАН Николаем Нифантьевым, который был приглашенным редактором этого номера журнала.
Поздравляем сотрудника ИОХ РАН Валентина Ананикова с избранием членом Европейской академии наук (Academia Europaea) Европейская академия наук (Academia Europaea) была основана в 1988 году и объединяет около четырех тысяч признанных специалистов в области математики, медицины, естественных наук, а также гуманитарных наук, права, экономических, социальных и политических наук из большинства стран Европы. В её состав также входят европейские ученые, проживающие в других регионах мира. В настоящее время в составе академии семьдесят два Нобелевских лауреата, причем многие из них были избраны в академию до получения премии.
Этой осенью в Институте органической химии им. Н.Д.Зелинского (ИОХ) РАН прошла Международная конференция ChemTrends – 2018, посвященная современным тенденциям развития химии. На которой были подробно представлены результаты пятилетней работы исследователей ИОХ РАН по масштабной программе “Органические и гибридные молекулярные системы для критических технологий в интересах национальной безопасности и устойчивого развития”
Работа молодых ученых ИОХ РАН заняла первое место в конкурсе «Снимай науку!» телеканала «Наука». На международный конкурс было прислано 1552 заявки из 110 городов из семи стран. Первое место во всех номинациях по результатам интернет-голосования и приз победителя по решению жюри получил видеоролик «Вера, Надежда, Наука», автором которого является Наталия Шубина из лаборатории Металлокомплексных и наноразмерных катализаторов.
Все события »