Лаборатория тонкого органического синтеза им. И.Н. Назарова (№ 11)

• Безметальный асимметрический каталитический синтез;
• Экологичный органический синтез в среде устойчивых сжиженных газов, сверхкритических флюидах и воде;
• Синтез практически важных соединений и материалов (энергоемких, медицинского назначения и др.) с помощью разработанных методов.

✓  Разработан метод синтеза 2-нитроаллильных карбонатов – нового класса “зеленых” 1,3-диэлектрофильных реагентов для органического синтеза и катализа [ Org. Biomol. Chem., 2021, 19, 1780]. В присутствии бифункциональных хиральных третичных аминов асимметрическое [3 + 3] аннелирование этих реагентов с циклическими енолами протекает гораздо быстрее, чем соответствующие реакции с другими эфирами 2-нитроаллильных спиртов. При этом не образуются кислотные побочные продукты, «отравляющие» катализатор. Метод дает возможность синтезировать в одну стадию и с очень высокой диастерео- и энантиоселективностью разнообразные аннелированные производные дигидропирана из доступных предшественников, содержащих фармакофорные структурные фрагменты (Схема 1).

✓  Получены оригинальные бифункциональные катализаторы I и II, содержащие третичные аминогруппы и фрагменты амидов квадратной кислоты, позволившие существенно расширить область применения асимметрического органокатализа в синтезе биологически активных веществ. В предложенных условиях хемо- и энантиоселективно (до 99% ee) синтезированы ранее не известные устойчивые производные бензо[a]феназин-5-ола (мощного противоракового препарата sAJM589), аннелированные с тетрагидропирановым циклом [J. Org. Chem., 2019, 84, 13824], и новые, энантиомерно чистые, производные койевой кислоты, продукта ферментации риса, обладающего полезными видами биологической активности [ J. Org. Chem., 2019, 84, 4304]. Реакции протекают в экологичных растворителях (в водной и водно-спиртовой среде), а плохо растворимые катализаторы можно легко регенерировать и возвращать в каталитический процесс (Схема 2).

✓  Обнаружено, что катализатор 1, модифицированный ионной группой, способен эффективно контролировать геометрию переходного состояния асимметрических реакций в системах реагенты – вода. При этом различные ß-дикарбонильные соединения образуют с α-нитроолефинами аддукты Михаэля с практически количественным выходом и энантиоселективностью до 99% ee [ACS Catal., 2017, 7, 2981]. Столь высокий уровень стереоиндукции, по-видимому, объясняется влиянием входящей в состав катализатора амфифильной ионной пары, защищающей переходный комплекс от рацемизующего влияния воды с помощью гидрофобных и кулоновских взаимодействий (Схема 3). Катализатор, подобно природным ферментам, легко отделяется от продуктов и может быть использован многократно (более 30 раз) без уменьшения продуктивности и селективности реакций. Некоторые из полученных соединений являются близкими предшественниками важных для фармакологии неприродных ß-аминокислот и наиболее активного (S)-энантиомера применяемого в клинике антиконвульсанта «Прегабалин» (торговая марка «Lyrica»).

✓  Разработаны методы синтеза новых энантиомерно чистых C2-симметричных первичных хиральных диаминов III и IV, содержащих фрагменты хинолина [ Green Chem., 2018, 20, 754] или амидов квадратной кислоты [ Org. Biomol. Chem., 2018, 16, 6423]. Эти соединения эффективно катализируют реакции асимметрического присоединения 4-гидроксикумарина и 4-гидрокси-6-метил-2H-пиран-2-она к α,β-ненасыщенным кетонам. В их присутствии удалось, в частности, осуществить высокоселективный синтез обоих энантиомеров антикоагулянта Варфарин и средства для борьбы с грызунами Кумахлор с практически количественным выходом и энантиомерным избытком до 96% ее, что является рекордным показателем, который не удавалось достигнуть до настоящего времени (Схема 4). Важно, что в присутствии катализатора III наиболее активный (R)-энантиомер медицинского препарата Варфарин образуется в водной среде, из которой он может быть выделен с помощью простой кристаллизации.

✓  Исходя из доступных хиральных 1,2-диаминов и эфира квадратной кислоты синтезированы новые пирролидин-содержащие соли бис-амидов этой кислоты, в которых амидные фрагменты связаны между собой С2-симметричными спейсерными группами [ Org. Biomol. Chem., 2016, 14, 9751]. В присутствии разработанных катализаторов 6-членные циклические кетоны присоединяются к β-нитростиролам, давая соответствующие аддукты Михаэля с высоким выходом (90-96%) и отличной диастерео- (dr до 97:3) и энантиоселективностью (до 96% ee) (Схема 5). Таким путем получены непосредственные предшественники ценных биологически активных веществ, в частности, алкалоидов (+)-Ипалбидин, (+)-Джуландин, (−)-Антофин и (−)-Криптоплеурин, обладающих анальгетическими, антибактериальными, антивирусными и противораковыми свойствами, и антидепрессанта нового поколения Венлафаксин. Важно, что разработанный метод позволяет синтезировать наиболее активный (R)-энантиомер Венлафаксина (рацемическая форма препарата выпускается в настоящее время фирмой Pfizer под торговой маркой EffexorXR®). Реакции легко масштабируются. Катализатор может быть использован многократно.

✓  Осуществлена первая асимметрическая каталитическая домино-реакция в среде сверхкритического флюида (sc-CO2) [ J. Supercrit. Fluids, 2016, 109, 35;  . В присутствии бифункционального производного хинина, содержащего фрагмент амида квадратной кислоты, o-N-(тозил)аминофенил α,β-ненасыщенные кетоны взаимодействуют в предложенных условиях с α-нитроалкенами, давая в одну стадию ценные для фармакологии полифункциональные хиральные тетрагидрохинолины с очень высокой диастерео- (dr > 99:1) и энантиоселективностью (до 98% ee) (Схема 6). Тетрагидрохиноли-новый фрагмент входит в состав природных алкалоидов  и лекарств, ингибирующих синтез холестерина. Полученный результат можно использовать для создания экологичных технологий получения энантиомерно чистых ингредиентов лекарств.

✓  Предложен селективный способ получения различных полиморфов гексанитрогексааза-изовюрцитана (CL-20) – перспективного компонента высокоэнергетических материалов, с помощью сверхкритической кристаллизации с использованием ск-СО2 или 1,1,1,3-тетрафторэтана (ТФЭ) в качестве анти-растворителя [CrystEngComm, 2020, 22, 7549]. Таким путем удалось, изменяя параметры процесса, избирательно формировать в мягких условиях (20o С, 0.5 MPa) микрокристаллы CL-20 в α-, β- или, что наиболее важно, ε-форме, имеющей более высокую плотность и термостабильность, чем другие полиморфы этого соединения (Рис. 1). Метод экологичен: рабочая среда легко отделяется от микрокристаллов ε-CL-20 путем декомпрессии и после реконденсации вновь возвращается в процесс. При этом исключено попадание фреона в атмосферу и отсутствует взрывоопасная стадия сушки продукта. Предложенный способ может найти применение в новых технологиях получения ВЭМ на основе ε-CL-20.

✓  Разработан эффективный и безопасный для персонала и окружающей среды способ нитрования спиртов пятиокисью азота в среде промышленного фреона 1,1,1,2-тетрафторэтана (ТФЭ) [ ACS Sustainable Chem. Eng., 2018, 6, 2535]. Продукты нитрования образуются в мягких условиях (0-10 oC, 0.6-0.8 Мпа) с практически количественными выходами (Схема 7). Единственным побочным продуктом является азотная кислота, которую легко регенерировать. С помощью специально сконструированной уникальной установки реализован проточный вариант реакции, превосходящий по производительности на два порядка соответствующие периодические процессы [ React. Chem. Eng., 2019, 4, 1303]. Время пребывания реагентов в активной зоне установки не превышает одной минуты, а их концентрация минимальна, что значительно уменьшает взрывоопасность процесса по сравнению с соответствующими реакциями в аппаратах периодического действия. Простота требуемого оборудования и легкость рециркуляции флюида без существенных энергозатрат позволяют рекомендовать проточный метод для промышленного получения высокоэнергетических материалов и ценных лекарств (нитроглицерин, изосорбит динитрат и др.). 

✓  Осуществлен синтез первичных алифатических N-нитраминов из доступных N,N’-диалкилоксамидов или N-алкилкарбаматов [Synthesis, 2017, 49, 1103]. Метод включает последовательность реакций нитрования исходных соединений под действием N2O5 в ТФЭ и аммонолиза образующихся N-нитрамидов, проводимых без выделения промежуточных соединений в одном и том же растворителе – тетрафторэтане (Схема 8). Суммарные выходы искомых N-нитраминов на обе стадии достигают 94%. Метод безопасен и экологически чист. Побочными продуктами здесь являются нитрат аммония и этилкарбамат или оксамид, которые можно использовать в сельском хозяйстве как азотные удобрения. После декомпрессии и выделения продуктов, газообразный ТФЭ вновь сжижается в мягких условиях (3-4 бар, 0 °C), подобно тому, как это происходит в холодильных установках, и возвращается в реакцию. С практической точки зрения метод открывает перспективный и приемлемый для промышленности путь к получению широкого ассортимента энергетических материалов, содержащих N-нитраминные группы.