г. Москва, Ленинский проспект, 47
Телефон: +7 499 137-29-44
Факс: +7 499 135-53-28

Лаборатория тонкого органического синтеза им. И.Н. Назарова (№11)

(Заведующий д.х.н., проф. Злотин Сергей Григорьевич)

(mail to: zlotin@ioc.ac.ru)

         1. Развиваемые в лаборатории научные направления:

  • Тонкий органический синтез;
  • Технический органический синтез;
  • Зеленая химия.

         2. Решаемые задачи:

  • Создание активных, селективных (энантиоселективных) и устойчивых рециклизуемых безметальных катализаторов (органокатализаторов) органических реакций;
  • Разработка экологичных способов проведения химических реакций в альтернативных реакционных средах, в том числе в воде, сжиженные газах, сверхкритических флюидах и ионных жидкостях.
  • Применение разработанных методов для безопасного (по отношению к персоналу и окружающей среде) получения активных ингредиентов лекарств, энергоемких соединений и материалов, других практически важных органических продуктов.

          3. Полученные результаты:

 

Лучшие достижения

В области стереоселективного органического синтеза:

1. Получены оригинальные бифункциональные катализаторы, содержащие третичные аминогруппы и фрагменты амидов квадратной кислоты, позволившие существенно расширить область применения асимметрического органокатализа в синтезе биологически активных веществ. В предложенных условиях хемо- и энантиоселективно (до 99% ee) синтезированы ранее не известные устойчивые производные бензо[a]феназин-5-ола (мощного противоракового препарата sAJM589), аннелированные с тетрагидропирановым циклом, и новые, энантиомерно чистые, производные койевой кислоты, продукта ферментации риса, обладающего полезными видами биологической активности. Реакции протекают в экологичных условиях (в водной и водно-спиртовой среде), а катализаторы, практически нерастворимые в органических растворителях, можно легко регенерировать и возвращать в каталитический процесс (Рис. 1).

 

Рисунок 1. Асимметрический синтез производных бензо[a]феназин-5-ола и койевой кислоты в присутствии бифункциональных катализаторов I и II.

 

2. Разработаны методы синтеза новых энантиомерно чистых C2-симметричных первичных хиральных диаминов, содержащих фрагменты хинолина (III) или амидов квадратной кислоты (IV). Полученные соединения эффективно катализируют реакции асимметрического присоединения 4-гидроксикумарина и 4-гидрокси-6-метил-2H-пиран-2-она к α,β-ненасыщенным кетонам. В их присутствии удалось, в частности, осуществить высокоселективный синтез обоих энантиомеров антикоагулянта Варфарин и средства для борьбы с грызунами Кумахлор с практически количественным выходом и энантиомерным избытком до 96% ее, что является рекордным показателем, который не удавалось достигнуть до настоящего времени (Рис. 2). Важно, что в присутствии катализатора III наиболее активный (R)-энантиомер медицинского препарата Варфарин образуется в водной среде, из которой он может быть выделен без помощи хроматографии, что, с учетом рециклизуемости катализатора, создает хорошие предпосылки для практического применения разработанного метода в фармацевтической промышленности.

 

 

 

Рисунок 2. Асимметрический каталитический синтез антикоагулянта Варфарин и его аналогов

 

3. Разработан новый тип иммобилизованных органокатализаторов на основе модифицированных ионными группами хиральных третичных аминов, содержащих фрагмент квадратной кислоты. Особенностью этих катализаторов является их способность осуществлять эффективную стереоиндукцию в гетерогенных системах реагенты – вода, путем образования стереоконтролирующих водородных связей. В предложенных условиях из b-дикарбонильных соединений и a-нитроолефинов получен ряд аддуктов Михаэля с практически количественным выходом и энантиоселективностью до 99% ee. Столь высокий уровень стереоиндукции, по-видимому, объясняется влиянием входящей в состав катализатора амфифильной ионной пары, защищающей переходный комплекс от рацемизующего влияния воды с помощью гидрофобных и кулоновских взаимодействий (Рис. 3). Катализатор, подобно природным ферментам, легко отделяется от продуктов и может быть введен в реакции многократно (более 30 раз) без уменьшения их продуктивности и селективности. Некоторые из полученных соединений являются близкими предшественниками важных для фармакологии неприродных b-аминокислот и наиболее активного (S)-энантиомера применяемого в клинике антиконвульсанта «Прегабалин» (торговая марка «Lyrica»).

Рисунок 3. Высокоустойчивый органокатализатор для нековалентного   асимметрического катализа «на воде»

 

4. Предложен новый алгоритм создания устойчивых рециклизуемых органокатализаторов для асимметрического синтеза. Он основан на объединении в одной молекуле двух каталитически активных фрагментов с помощью С2-симметричной (1,2-диаминоэтан-1,2-диил)-бис-(N-метилпиридиниевой) группы, играющей одновременно роль спейсера и ионного «якоря», препятствующего «вымыванию» катализатора при экстракции продукта каталитической реакции. Таким путем получен уникальный бис-пролинамидный катализатор асимметрических кросс-альдольных реакций в отсутствие растворителя, отличающийся высоким уровнем стереоиндукции (до 99% ее), широкой областью применения (эффективен в системах кетон–кетон, кетон–альдегид и альдегид–альдегид) и рекордной среди известных аминокатализаторов устойчивостью (операционный период более 830 часов) (Рис. 4). С помощью квантово-химических расчетов определены геометрические и энергетические параметры возможных пре-реакционных комплексов и переходных состояний, которые объясняют абсолютную конфигурацию продуктов и различную стереоселективность диастереомерных катализаторов этого типа.

Рисунок 4. Новый тип иммобилизованных пролинамидных катализаторов для асимметрического синтеза

 

 

В области органического синтеза в среде резистентных сжиженных газов и сверхкритических флюидов:

1. Разработан эффективный и безопасный для персонала и окружающей среды способ нитрования спиртов оксидом азота (V) в среде 1,1,1,2-тетрафторэтана. Продукты, содержащие до 6 нитратных групп, образуются в мягких условиях (температура 0-10oC, давление 0.6-0.8 Мпа) с практически количественными выходами (Рис. 5). Процесс проводится без использования токсичных органических растворителей и сопровождается образованием значительно меньшего по сравнению с известными методами количества кислотных отходов (HNO3). Низкая стоимость требуемого оборудования и легкость рециркуляции флюида без существенных энергозатрат делают предложенный метод привлекательным для промышленного получения высокоэнергетических материалов и ценных лекарств (нитроглицерин, изосорбит динитрат и др.). Ферментативно-спектрофотометрическим методом выявлены количественные корреляции между числом и взаимным расположением нитратных групп в синтезированных соединениях и его NO-донорной активностью, определяющей эффективность их терапевтического действия при лечении сердечно-сосудистых заболеваний.

Рисунок 5. Экологичный синтез нитроэфиров в сжиженном 1,1,1,2-тетрафторэтане

 

2. Разработан эффективный и безопасный метод получения нитроэфиров, в том числе нитроглицерина, диэтиленгликоль динитрата и др., путем нитрования соответствующих спиртов оксидом азота (V) в потоке сжиженного газа (1,1,1,2-тетрафторэтана). До наших работ процессы нитрования в среде сжиженных газов никогда раньше не проводились в проточном режиме. Созданная для этого уникальная установка (Рис. 6) на два порядка превосходит по удельной производительности соответствующие периодические процессы. Время пребывания реагентов в активной зоне установки не превышает одной минуты, а их единовременное количество в зоне реакции минимально, что значительно уменьшает взрывоопасность процесса по сравнению с соответствующими реакциями в аппаратах периодического действия. Система емкостей-конденсаторов на выходе из реакторного узла позволяет полностью улавливать отработанный флюид и вновь возвращать его в процесс нитрования, исключая попадание в атмосферу, что делает проточный метод экологичным и экономичным.

Рисунок 6. Проточное нитрование спиртов в потоке сжиженного газа.

 

 

3. Разработан эффективный метод синтеза первичных N-нитраминов, включающий нитрование доступных N,N’-диалкилоксамидов или N-алкилкарбаматов оксидом азота (V) в среде 1,1,1,2-тетрафторэтана (ТФЭ) и последующую обработку продуктов нитрования аммиаком без выделения в том же реакторе (Рис. 7). Суммарный выход целевых N-нитраминов на обе стадии достигает 94%. Метод отличается простотой выделения продуктов и экологической чистотой. Единственными побочными продуктами являются нитрат аммония и этилкарбамат или оксамид, которые можно использовать в сельском хозяйстве как азотные удобрения. Газообразный ТФЭ может быть вновь сжижен (как это происходит в холодильных установках) и использован в реакции. Такая рециклизация не приводит к существенным энергозатратам, так как равновесное давление насыщенного пара ТФЭ очень мало (5.7 бар при 20 °C). С практической точки зрения метод открывает перспективный и приемлемый для промышленности путь к получению высокоэнергетических материалов, содержащих N-нитраминные группы.

Рисунок 7. Однореакторный синтез первичных N-нитраминов в жидком 1,1,1,2-тетрафторэтане

 

4. Осуществлена первая асимметрическая каталитическая домино-реакция в среде сверхкритического флюида (sc-CO2). В присутствии бифункционального производного хинина, содержащего фрагмент амида квадратной кислоты, o-N-(тозил)аминофенил a,b-ненасыщенные кетоны взаимодействуют в предложенных условиях с a-нитроалкенами, давая в одну стадию ценные для фармакологии полифункциональные хиральные тетрагидрохинолины с очень высокой диастерео- (dr > 99:1) и энантиоселективностью (до 98% ee) (Рис. 8). Тетрагидрохинолиновый фрагмент входит в состав природных алкалоидов (ангустуреин и мартинеллин) и лекарств, ингибирующих синтез холестерина. Полученный результат можно использовать для создания экологичных инновационных технологий получения энантиомерно чистых ингредиентов лекарств.

Рисунок 8. Первая асимметрическая каталитическая домино-реакция в ск-CO2

 

Избранные публикации

  1. M.N. Zharkov, S.S. Arabadzhi, I.V. Kuchurov, S.G. Zlotin. Continuous nitration of alcohols in a Freon flow. React. Chem. Eng., 2019, 4, 1303–1308 (doi: 10.1039/c9re00035f) (IF 3.395, Q1).
  2. R.S. Tukhvatshin, A.S. Kucherenko, Y.V. Nelyubina, S.G. Zlotin. Conjugate Addition of Carbon Acids to β,γ-Unsaturated α‑Keto Esters: Product Tautomerism and Applications for Asymmetric Synthesis of Benzo[a]phenazin-5-ol Derivatives. J. Org. Chem., 2019, 84, 13824-13831 (doi: 10.1021/acs.joc.9b02021) (IF 4.745, Q1).
  3. A.S. Kucherenko, A.A. Kostenko, A.N. Komogortsev, B.V. Lichitsky, M.Yu. Fedotov, S.G. Zlotin. C2-Symmetric Chiral Squaramide, Recyclable Organocatalyst for Asymmetric Michael Reactions. J. Org. Chem., 2019, 84, 4304−4311 (doi: 10.1021/acs.joc.9b00252) (IF 4.745, Q1).
  4. I.V. Kuchurov, S.S. Arabadzhi, M.N. Zharkov, L.L. Fershtat, S.G. Zlotin, Sustainable synthesis of polynitro esters in the Freon medium and their in vitro evaluation as potential nitric oxide donors, ACS Sustainable Chem. Eng., 2018, 6, 2535-2540 (doi: 10.1021/acssuschemeng.7b04029) (IF 6.140, Q1).
  5. A.S. Kucherenko, A.A. Kostenko, G.M. Zhdankina, O.Yu. Kuznetsova, S.G. Zlotin, Green asymmetric synthesis of Warfarin and Coumachlor in pure water catalyzed by quinoline-derived 1,2-diamines, Green Chem., 2018, 20, 754-759 (doi: 10.1039/C7GC03626D) (IF 8.586, Q1).
  6. S.V. Kochetkov, A.S. Kucherenko, S.G. Zlotin, Asymmetric synthesis of warfarin and its analogs catalyzed by C2-symmetric squaramide-based primary diamines, Org. Biomol. Chem., 2018, 16, 6423–6429 (doi: 10.1039/c8ob01576g) (IF 3.423, Q1).
  7. A. A. Kostenko, A. S. Kucherenko, A. N. Komogortsev, B. V. Lichitsky, S. G. Zlotin, Asymmetric Michael addition between kojic acid derivatives and unsaturated ketoesters promoted by C2-symmetric organocatalysts, Org. Biomol. Chem., 2018, 16, 9314–9318 (doi: 10.1039/C8OB02523A) (IF 3.423, Q1).
  8. R. S. Tukhvatshin, A. S. Kucherenko, Y. V. Nelyubina, S. G. Zlotin, Stereoselective Synthesis of Tetrahydroquinolines via Asymmetric Domino Reaction Catalyzed by Recyclable Ionic-Liquid-supported Bifunctional Tertiary Amine, Eur. J. Org. Chem., 2018, 7000–7008 (doi: 10.1002/ejoc.201801423) (IF 2.981, Q1).
  9. R.S. Tukhvatshin, A.S. Kucherenko, Y.V. Nelyubina, S.G. Zlotin. Tertiary Amine-Derived Ionic Liquid-Supported Squaramide as a Recyclable Organocatalyst for Noncovalent “On Water” Catalysis. ACS Catal., 2017, 7, 2981-2989 (doi: 10.1021/acscatal.7b00562) (IF 10.614, Q1).
  10. A. S. Kucherenko, A. A. Kostenko, V. V. Gerasimchuk, S. G. Zlotin. Stereospecific diaza-Cope rearrangement as an efficient tool for the synthesis of DPEDA pyridine analogs and related C2-symmetric organocatalysts. Org. Biomol. Chem., 2017, 15, 7028-7033 (doi: 10.1039/C7OB01852E) (IF 3.423, Q1).
  11. M.G. Vinogradov, O.V. Turova, S.G. Zlotin. Nazarov reaction: current trends and recent advances in the synthesis of natural compounds and their analogs, Org. Biomol. Chem., 2017, 15, 8245–8269 (doi: 10.1039/c7ob01981e) (IF 3.423, Q1).
  12. M.N. Zharkov, I.V. Kuchurov, I.V. Fomenkov, V.A. Tartakovsky, I.V. Fedyanin, S.G. Zlotin. Safe and Convenient Synthesis of Primary N-Nitramines in the Freon Media. Synthesis, 2017, 49, 1103-1108 [doi: 10.1055/s-0036-1588616] (IF 2.652, Q2).
  13. E.V. Filatova, O.V. Turova, I.V. Kuchurov, A.A. Kostenko, A.G. Nigmatov, S.G. Zlotin. Asymmetric catalytic synthesis of functionalized tetrahydroquinolines in supercritical fluids. J. Supercrit. Fluids, 2016, 109, 35-42 [doi: 10.1016/j.supflu.2015.11.004] (IF 2.579, Q1).
  14. A.S. Kucherenko, V.G. Lisnyak, A.A. Kostenko, S.V. Kochetkov, S.G. Zlotin. C2-Symmetric pyrrolidine-derived squaramides as recyclable organocatalysts for asymmetric Michael reactions. Org. Biomol. Chem., 2016, 14, 9751-9759 (doi: 10.1039/c6ob01606e) (IF 3.423, Q1).
  15. V.G. Lisnyak, A.S. Kucherenko, E.F. Valeev, S.G. Zlotin. (1,2-Diaminoethane-1,2-diyl)bis(N-methylpyridinium) salts as a prospective platform for designing recyclable prolinamide-based organocatalysts. J. Org. Chem., 2015, 80, 9570−9577 (doi: 10.1021/acs.joc.5b01555) (IF 4.721, Q1).

 

 

Конференции, проводимые институтом:

23-25 октября 2019 года

ВСЕРОССИЙСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ «ХИМИЯ НИТРОСОЕДИНЕНИЙ И РОДСТВЕННЫХ АЗОТ-КИСЛОРОДНЫХ СИСТЕМ» (АКС-2019)

24 сентября 2019 года.

Школа молодых ученых «ГЛИКОНАУКИ И ГЛИКОТЕХНОЛОГИИ ДЛЯ МЕДИЦИНЫ»

15 - 20 сентября 2019 года

Международная конференция "Катализ и органический синтез" (ICCOS-2019)

19 - 21 июня 2019 года

Второй Российско-французский семинар по химии гипер- и гипокоординированных соединений и интермедиатов элементов 14-й группы Периодической системы

Все конференции »

Важные события:

Среди тысяч проектов, поддержанных РНФ, разработка фунгицидов для использования в сельском хозяйстве и медицине, проводимая в ИОХ РАН, стала одной из 9 самых ярких.
ИОХ РАН поздравляет Валентина Павловича Ананикова с заслуженным признанием его научных достижений и желает новых свершений.
Премия была учреждена Немецким химическим обществом в 1999-м году. Премия присуждается ежегодно молодому ученому преимущественно из европейских стран за достижения в области органической химии.
В нашей науке произошло, прямо скажем, беспрецедентное событие. Ведущий международный химический журнал European Journal of Organic Chemistry весь номер посвятил российскому Институту органической химии им. Зелинского РАН. Как удалось совершить такой прорыв? Об этом корреспондент "РГ" беседует с директором института, академиком Михаилом Егоровым и членом-корреспондентом РАН Николаем Нифантьевым, который был приглашенным редактором этого номера журнала.
Все события »