Лаборатория тонкого органического синтеза им. И.Н. Назарова (№ 11)

• Асимметрический органокаталитиз;

• Органический синтез в условиях зеленой химии, в том числе в среде устойчивых сжиженных газов (СО₂, низшие фреоны и др.) и воде;

• Применение разработанных методов для получения практически важных соединений и материалов (энергоемких, медицинского назначения и др.).

✓  Разработан энантиоселективный метод получения разнообразных α-аминосодержащих хромонов — труднодоступного ранее класса соединений, и их производных. Ключевой стадией синтеза является асимметрическое присоединение 3-гидроксихромонов к N-защищенным иминам (реакция Манниха) в присутствии природного алкалоида дигидрокупреина (2-5 mol%) в качестве органокатализатора. Продукты реакции образуются в предложенных условиях с высокой энантиомерной чистотой (до 98% ee). Их можно трансформировать по различным положениям молекулы без рацемизации стереоцентра и использовать как прекурсоры для получения энантиомерно чистых биологически активных веществ [Adv. Synth. Catal., 2023, 365, 3162].

✓  Разработан практичный метод энантиоселективного синтеза (S)-форфеницинола — активного ингредиента противоракового препарата Форфенимекс из коммерчески доступного 2-гидрокси-диметилтерефталата. Ключевыми стадиями синтеза являются асимметрическая органокаталитическая реакция Манниха защищенного арикарбальдимина, получаемого из доступного исходного соединения, с производным койевой кислоты и окислительная трансформация γ-пиронового фрагмента в карбоксильную группу. Общий выход оптически чистого (99% ee) гидрохлорида (S)-форфеницинола в разработанной 9-стадийной синтетической схеме составил 17%, что значительно превышает выходы, достигнутые ранее известными методами (4.6% and 0.8%) [New J. Chem., 2023, 47, 20814].

✓  Предложен метод асимметрического синтеза функционально замещенных производных алломальтола, основанный на энантиоселективном присоединении к нему N-защищенных альдиминов в присутствии органокатализатора — бифункционального третичного амина, содержащего фрагмент амида квадратной кислоты [Chem. Commun., 2022, 58, 12827]. Энантиомерный избыток аддуктов составляет 90–98%. Последующая окислительная фрагментация γ-пиронового цикла под действием солей Ru (III) дает энантиомерно обогащенные (>90 % ee) α-аминокислоты с высокими выходами. Реакции легко масштабируются, что позволяет рассматривать разработанный подход в качестве препаративного метода асимметрического синтеза ценных для фармакологии непротеиногенных α-аминокислот.

✓  Развит принципиально новый подход к стереоселективному синтезу 2,4-дигидроксикарбоновых кислот, ключевой стадией которого является энантиоселективная органокаталитическая альдольная реакция с участием стабильных и удобных в обращении альдегидов 3-гидроксипиранового ряда [Adv. Synth. Catal. 2022, 364, 3245]. Образующиеся при этом энантиомерно обогащенные гетероциклические альдоли легко трансформируются в 2,4-дигидроксикарбоновые кислоты путем окислительной фрагментации. Разработанный подход применен для асимметрического синтеза пантолактонов — полупродуктов для получения биологически активных веществ, и декспантенола — препарата для лечения дерматологических заболеваний. Целевые структуры были получены с высоким выходом и энантиоселектиностью 96% ее.

✓  Обнаружен новый процесс асимметрического двойного присоединения производных койевой кислоты — природного соединения, продуцируемого некоторыми грибами, к 2-нитроаллилкарбонатам. В присутствии бифункционального катализатора, содержащего третичную аминогруппу и фрагмент амида квадратной кислоты, указанная реакция энантиоселективно приводит к образованию хиральных нитросоединений с двумя пираноновыми циклами, которые нельзя получить другими методами [Eur. J. Org. Chem., 2022, (3), e202101435]. Осуществлен ряд синтетических превращений с участием полученных структур. В частности, синтезированы хиральные нитроглутараты — предшественники энантиомерно чистых производных аминоглутаровой кислоты.

✓  Предложен метод аэробного фотоокисления циклических и линейных спиртов в карбонильные соединения в среде сверхкритического диоксида углерода (скСО₂) — безопасного, негорючего и нетоксичного соединения, не требующего энергоемкой утилизации. Оптимальным катализатором процесса оказался 2-фторантрахинон. Выявлена узкая область вблизи критической точки CO₂, в которой конверсия достигает 99%, а выходы продуктов окисления — 93%. На основании экспериментальных данных предложен возможный механизм фотокаталитического процесса, включающий возбуждение фотокатализатора ближним УФ-светом и перенос им атома Н от спирта к кислороду [ChemPhotoChem, 2024, e202300233].

✓   Разработан автокаталитический способ конденсации аминов с карбонильными соединениями в сверхкритическом диоксиде углерода (sc-CO₂). Катализатором процесса служит угольная кислота, генерируемая in situ из CO₂ и воды, выделяющейся в процессе конденсации. Соответствующие имины образуются, как правило, в кристаллической форме и не требуют дополнительной очистки. Их можно без выделения вовлекать в асимметрические реакции гидрирования и [4+2] циклоприсоединения. Возможность проведения тандемных однореакторных процессов в среде CO₂ открывает широкие перспективы синтеза практически полезных продуктов высокой молекулярной сложности в экологичных условиях [Eur. J. Org. Chem., 2023, e202300366].

✓  Трехкомпонентный синтез α-аминонитрилов из альдегида, амина и цианирующего агента (реакция Штрекера) впервые осуществлен в среде сверхкритического диоксида углерода (скСО₂), играющего роль безопасного для окружающей среды растворителя и промотора химического процесса [Green Chem., 2021, 23, 10137]. Образующаяся in situ при конденсации амина с альдегидом вода превращается в предложенных условиях в угольную кислоту, которая обеспечивает постепенное высвобождение истинного цианирующего агента (HCN) из его соли. Реакция протекает в герметичном автоклаве, который гарантирует полное поглощение HCN в реакции и исключает воздействие его токсичных паров на химика. Легко достижимые в промышленности условия процесса (9 МПа, 35 °С), а также масштабируемость синтеза позволяют рассматривать его как возможную основу для разработки экологичных промышленных технологий получения биологически активных веществ.

✓  Разработан метод получения малочувствительных композитов энергоемкого вещества HMX с промышленными полимерами, основанный на использовании в качестве реакционной среды сверхкритического диоксида углерода — доступного, нетоксичного и негорючего вещества, легко удаляемого из образующегося композита [Chem. Eng. J., 2022, 428, 131363]. Метод позволяет не только существенно уменьшить чувствительность HMX к удару и трению (в ряде случаев до уровня тротила), но и предотвратить его электризацию, сделав работу с ним значительно менее опасной, чем с материалом, производимым промышленностью. Изучена структура поверхности частиц композита и ее влияние на свойства материала. Полученные данные полезны для создания новых безопасных и эффективных энергетических материалов.

✓  Предложен простой метод функционализации циклических алканов C5, C6, C8 оксидом азота (IV) в среде скСО₂ [ChemPhotoChem, 2022, 6, e202200084]. Активация реагентов достигается облучением реакционной массы УФ-светом. Комбинированное использование NO₂, УФ и скСО₂ позволило понизить до 35-50 ºС температуру процесса, сделав его менее опасным. В предложенных условиях нитроалканы образуются с выходами 19–25%, что существенно превосходит показатели известных низкотемпературных жидкофазных реакций (4–5%). При добавлении в реакционную смесь молекулярного кислорода основными продуктами становятся соответствующие нитраты. Нитроалканы и нитраты находят широкое практическое применение в качестве ценных полупродуктов для химической и фармацевтической промышленности.

✓ Разработан простой и удобный метод синтеза энантиомерно чистых (до 99% ee) моно- и дикарбоновых кислот, основанный на реакции присоединения алломальтола — доступного производного природной койевой кислоты, к халконам или бис(арилиден)ацетону в присутствии С2-симметричного хирального третичного амина, содержащего фрагмент квадратной кислоты. Реакция легко масштабируется, а катализатор можно вводить в нее многократно. Полученные аддукты превращены в производные γ-кето- и янтарной кислот с помощью окислительной фрагментации пиранонового кольца, катализируемой солью Ru. Это один из наиболее простых и удобных методов энантиоселективного синтеза указанных соединений. Возможности метода продемонстрированы синтезом активных энантиомеров ингибиторов и активаторов акцепторов ретиноевой кислоты (RAR) и моноаминооксидазы (MAO).

✓ Осуществлен практичный энантиодивергентный синтез биологически активных производных индан-1-карбоновой кислоты, основанный на асимметрической реакции сопряженного присоединения алломальтола к 1H-инден-1-онам, катализируемой псевдоэнантиомерными бифункциональными третичными аминами. Последующие стадии окислительной фрагментации аддуктов под действием системы RuCl₃/NaIO₄ и хемоселективного восстановления кетогруппы амальгамой цинка привели к образованию труднодоступных ранее индан-1-карбоновых кислот высокой энантиомерной чистоты. Метод применен для синтеза (S)- и (R)-энантиомеров антикоагулянта Camonagrel.

✓ Предложен новый метод энантиоселективного синтеза ценных для фармакологии γ-функционализованных α-аминокислот с помощью реакции асимметрического присоединения альдегидов или кетонов к альдиминам койевой кислоты, катализируемой пролином. Реакция экспериментально проста и легко масштабируется. Полученные аддукты легко трансформируются в функционально замещенные α-аминокислоты высокой энантиомерной чистоты в результате окислительной фрагментации гетероцикла. Разработанная стратегия применена, частности, для энантиоселективного получения аминокислоты (S)-γ-оксонорвалина, римантадин-содержащего трипептида и энантиомеров природного γ-лактона — амиколатолида А.

✓ Впервые фотокаталитическое окисление циклических и линейных спиртов до карбонильных соединений молекулярным кислородом проведено в среде сверх-критического диоксида углерода в присутствии простого и доступного безметального фотокатализатора — 2-фторантрахинона (1 мольн. %). Высокие значения конверсии (до 99 %) и выхода продуктов (до 93 %) достигнуты при облучении реакционной массы видимым или ближним УФ светом в окрестностях критической точки СО₂ (d ~0.3 г см^-3, T ~45 °C, P ~8.4 Мпа). Применение в качестве среды негорючего природного соединения — диоксида углерода делает метод безопасным для персонала и окружающей среды. Кроме того, в качестве окислителя в предложенных условиях можно использовать компрессированный атмосферный воздух, который дешевле и практичнее, чем чистый кислород. На основе полученных экспериментальных данных предложен механизм фотокаталитического окисления, ключевой стадией которого является перенос атома водорода от молекулы спирта к возбужденному светом катализатору (HAT).

✓ Разработан метод фотокаталитического окисления бензильных углеводородов и спиртов до соответствующих карбонильных и карбоксильных соединений под действием молекулярного кислорода в среде сверхкритического диоксида углерода. В данном случае в качестве фотокатализатора применен графитоподобный нитрид углерода (gC₃N₄) — дешевый и нетоксичный полупроводниковый материал, обладающий малой шириной запрещенной зоны (Eg ≈ 2.7 эВ) и способный генерировать на поверхности разделенный заряд при облучении видимым светом. На основе экспериментальных данных и анализа литературы предложен механизм фотокаталитического превращения, включающий образование супероксид анион-радикала. Низкая загрузка катализатора (10 мг/моль субстрата), мягкие условия (40 ^oС) и использование реакционной среды с нулевым экологическим следом делают метод перспективным для практического использования в малотоннажной химии.

✓ Проведено прямое сравнение каталитических свойств полупроводников разных типов (gC₃N₄ и TiO₂) в реакции фотокаталитического окисления сульфидов молекулярным кислородом в сверхкритическом диоксиде углерода. Показано, что при облучении реакционной массы видимым светом в присутствии gC₃N₄, проявляющего восстановительные свойства, основными продуктами реакции являются сульфоксиды, в то время как при катализе TiO₂, который имеет более высокий окислительный потенциал, возрастает доля сульфонов. В оптимальных условиях получен широкий круг сульфоксидов различного строения, в том числе предшественник аналептического и ноотропного препарата Modafinil.