РУС ENG
Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
Российская Академия Наук

Лаборатория тонкого органического синтеза им. И.Н. Назарова (№ 11)

член-корреспондент РАН Злотин Сергей Григорьевич
Заведующий: член-корреспондент РАН Злотин Сергей Григорьевич
ORCID: 0000-0002-2280-3918 Researcher ID: P-7815-2017 h-index = 35
Основные направления исследований
  • Асимметрический органокаталитиз;

  • Органический синтез в условиях зеленой химии, в том числе в среде устойчивых сжиженных газов (СО2, низшие фреоны и др.) и воде;

  • Применение разработанных методов для получения практически важных соединений и материалов (энергоемких, медицинского назначения и др.).

 

Лучшие результаты

  Разработан энантиоселективный метод получения разнообразных α-аминосодержащих хромонов — труднодоступного ранее класса соединений, и их производных. Ключевой стадией синтеза является асимметрическое присоединение 3-гидроксихромонов к N-защищенным иминам (реакция Манниха) в присутствии природного алкалоида дигидрокупреина (2-5 mol%) в качестве органокатализатора. Продукты реакции образуются в предложенных условиях с высокой энантиомерной чистотой (до 98% ee). Их можно трансформировать по различным положениям молекулы без рацемизации стереоцентра и использовать как прекурсоры для получения энантиомерно чистых биологически активных веществ [Adv. Synth. Catal., 2023, 365, 3162].


✓  Разработан практичный метод энантиоселективного синтеза (S)-форфеницинола — активного ингредиента противоракового препарата Форфенимекс из коммерчески доступного 2-гидрокси-диметилтерефталата. Ключевыми стадиями синтеза являются асимметрическая органокаталитическая реакция Манниха защищенного арикарбальдимина, получаемого из доступного исходного соединения, с производным койевой кислоты и окислительная трансформация γ-пиронового фрагмента в карбоксильную группу. Общий выход оптически чистого (99% ee) гидрохлорида (S)-форфеницинола в разработанной 9-стадийной синтетической схеме составил 17%, что значительно превышает выходы, достигнутые ранее известными методами (4.6% and 0.8%) [New J. Chem., 2023, 47, 20814].

 

✓  Предложен метод асимметрического синтеза функционально замещенных производных алломальтола, основанный на энантиоселективном присоединении к нему N-защищенных альдиминов в присутствии органокатализатора — бифункционального третичного амина, содержащего фрагмент амида квадратной кислоты [Chem. Commun., 2022, 58, 12827]. Энантиомерный избыток аддуктов составляет 90–98%. Последующая окислительная фрагментация γ-пиронового цикла под действием солей Ru (III) дает энантиомерно обогащенные (>90 % ee) α-аминокислоты с высокими выходами. Реакции легко масштабируются, что позволяет рассматривать разработанный подход в качестве препаративного метода асимметрического синтеза ценных для фармакологии непротеиногенных α-аминокислот.

 


  Развит принципиально новый подход к стереоселективному синтезу 2,4-дигидроксикарбоновых кислот, ключевой стадией которого является энантиоселективная органокаталитическая альдольная реакция с участием стабильных и удобных в обращении альдегидов 3-гидроксипиранового ряда [Adv. Synth. Catal. 2022, 364, 3245]. Образующиеся при этом энантиомерно обогащенные гетероциклические альдоли легко трансформируются в 2,4-дигидроксикарбоновые кислоты путем окислительной фрагментации. Разработанный подход применен для асимметрического синтеза пантолактонов — полупродуктов для получения биологически активных веществ, и декспантенола — препарата для лечения дерматологических заболеваний. Целевые структуры были получены с высоким выходом и энантиоселектиностью 96% ее.



  Обнаружен новый процесс асимметрического двойного присоединения производных койевой кислоты — природного соединения, продуцируемого некоторыми грибами, к 2-нитроаллилкарбонатам. В присутствии бифункционального катализатора, содержащего третичную аминогруппу и фрагмент амида квадратной кислоты, указанная реакция энантиоселективно приводит к образованию хиральных нитросоединений с двумя пираноновыми циклами, которые нельзя получить другими методами [Eur. J. Org. Chem., 2022, (3), e202101435]. Осуществлен ряд синтетических превращений с участием полученных структур. В частности, синтезированы хиральные нитроглутараты — предшественники энантиомерно чистых производных аминоглутаровой кислоты.



✓  Предложен метод аэробного фотоокисления циклических и линейных спиртов в карбонильные соединения в среде сверхкритического диоксида углерода (скСО2) — безопасного, негорючего и нетоксичного соединения, не требующего энергоемкой утилизации. Оптимальным катализатором процесса оказался 2-фторантрахинон. Выявлена узкая область вблизи критической точки CO2, в которой конверсия достигает 99%, а выходы продуктов окисления — 93%. На основании экспериментальных данных предложен возможный механизм фотокаталитического процесса, включающий возбуждение фотокатализатора ближним УФ-светом и перенос им атома Н от спирта к кислороду [ChemPhotoChem, 2024, e202300233].


   Разработан автокаталитический способ конденсации аминов с карбонильными соединениями в сверхкритическом диоксиде углерода (sc-CO2). Катализатором процесса служит угольная кислота, генерируемая in situ из CO2 и воды, выделяющейся в процессе конденсации. Соответствующие имины образуются, как правило, в кристаллической форме и не требуют дополнительной очистки. Их можно без выделения вовлекать в асимметрические реакции гидрирования и [4+2] циклоприсоединения. Возможность проведения тандемных однореакторных процессов в среде CO2 открывает широкие перспективы синтеза практически полезных продуктов высокой молекулярной сложности в экологичных условиях [Eur. J. Org. Chem., 2023, e202300366].


  Трехкомпонентный синтез α-аминонитрилов из альдегида, амина и цианирующего агента (реакция Штрекера) впервые осуществлен в среде сверхкритического диоксида углерода (скСО2), играющего роль безопасного для окружающей среды растворителя и промотора химического процесса [Green Chem., 2021, 23, 10137]. Образующаяся in situ при конденсации амина с альдегидом вода превращается в предложенных условиях в угольную кислоту, которая обеспечивает постепенное высвобождение истинного цианирующего агента (HCN) из его соли. Реакция протекает в герметичном автоклаве, который гарантирует полное поглощение HCN в реакции и исключает воздействие его токсичных паров на химика. Легко достижимые в промышленности условия процесса (9 МПа, 35 °С), а также масштабируемость синтеза позволяют рассматривать его как возможную основу для разработки экологичных промышленных технологий получения биологически активных веществ.


  Разработан метод получения малочувствительных композитов энергоемкого вещества HMX с промышленными полимерами, основанный на использовании в качестве реакционной среды сверхкритического диоксида углерода — доступного, нетоксичного и негорючего вещества, легко удаляемого из образующегося композита [Chem. Eng. J., 2022, 428, 131363]. Метод позволяет не только существенно уменьшить чувствительность HMX к удару и трению (в ряде случаев до уровня тротила), но и предотвратить его электризацию, сделав работу с ним значительно менее опасной, чем с материалом, производимым промышленностью. Изучена структура поверхности частиц композита и ее влияние на свойства материала. Полученные данные полезны для создания новых безопасных и эффективных энергетических материалов.

 

  Предложен простой метод функционализации циклических алканов C5, C6, C8 оксидом азота (IV) в среде скСО2 [ChemPhotoChem, 2022, 6, e202200084]. Активация реагентов достигается облучением реакционной массы УФ-светом. Комбинированное использование NO2, УФ и скСО2 позволило понизить до 35-50 ºС температуру процесса, сделав его менее опасным. В предложенных условиях нитроалканы образуются с выходами 19–25%, что существенно превосходит показатели известных низкотемпературных жидкофазных реакций (4–5%). При добавлении в реакционную смесь молекулярного кислорода основными продуктами становятся соответствующие нитраты. Нитроалканы и нитраты находят широкое практическое применение в качестве ценных полупродуктов для химической и фармацевтической промышленности.

 

✓ Разработан простой и удобный метод синтеза энантиомерно чистых (до 99% ee) моно- и дикарбоновых кислот, основанный на реакции присоединения алломальтола — доступного производного природной койевой кислоты, к халконам или бис(арилиден)ацетону в присутствии С2-симметричного хирального третичного амина, содержащего фрагмент квадратной кислоты. Реакция легко масштабируется, а катализатор можно вводить в нее многократно. Полученные аддукты превращены в производные γ-кето- и янтарной кислот с помощью окислительной фрагментации пиранонового кольца, катализируемой солью Ru. Это один из наиболее простых и удобных методов энантиоселективного синтеза указанных соединений. Возможности метода продемонстрированы синтезом активных энантиомеров ингибиторов и активаторов акцепторов ретиноевой кислоты (RAR) и моноаминооксидазы (MAO).

 

 

✓ Осуществлен практичный энантиодивергентный синтез биологически активных производных индан-1-карбоновой кислоты, основанный на асимметрической реакции сопряженного присоединения алломальтола к 1H-инден-1-онам, катализируемой псевдоэнантиомерными бифункциональными третичными аминами. Последующие стадии окислительной фрагментации аддуктов под действием системы RuCl3/NaIO4 и хемоселективного восстановления кетогруппы амальгамой цинка привели к образованию труднодоступных ранее индан-1-карбоновых кислот высокой энантиомерной чистоты. Метод применен для синтеза (S)- и (R)-энантиомеров антикоагулянта Camonagrel.

 

 

✓ Предложен новый метод энантиоселективного синтеза ценных для фармакологии γ-функционализованных α-аминокислот с помощью реакции асимметрического присоединения альдегидов или кетонов к альдиминам койевой кислоты, катализируемой пролином. Реакция экспериментально проста и легко масштабируется. Полученные аддукты легко трансформируются в функционально замещенные α-аминокислоты высокой энантиомерной чистоты в результате окислительной фрагментации гетероцикла. Разработанная стратегия применена, частности, для энантиоселективного получения аминокислоты (S)-γ-оксонорвалина, римантадин-содержащего трипептида и энантиомеров природного γ-лактона — амиколатолида А.

 

 

✓ Впервые фотокаталитическое окисление циклических и линейных спиртов до карбонильных соединений молекулярным кислородом проведено в среде сверх-критического диоксида углерода в присутствии простого и доступного безметального фотокатализатора — 2-фторантрахинона (1 мольн. %). Высокие значения конверсии (до 99 %) и выхода продуктов (до 93 %) достигнуты при облучении реакционной массы видимым или ближним УФ светом в окрестностях критической точки СО2 (d ~0.3 г см-3, T ~45 °C, P ~8.4 Мпа). Применение в качестве среды негорючего природного соединения — диоксида углерода делает метод безопасным для персонала и окружающей среды. Кроме того, в качестве окислителя в предложенных условиях можно использовать компрессированный атмосферный воздух, который дешевле и практичнее, чем чистый кислород. На основе полученных экспериментальных данных предложен механизм фотокаталитического окисления, ключевой стадией которого является перенос атома водорода от молекулы спирта к возбужденному светом катализатору (HAT).

 

 

 

✓ Разработан метод фотокаталитического окисления бензильных углеводородов и спиртов до соответствующих карбонильных и карбоксильных соединений под действием молекулярного кислорода в среде сверхкритического диоксида углерода. В данном случае в качестве фотокатализатора применен графитоподобный нитрид углерода (gC3N4) — дешевый и нетоксичный полупроводниковый материал, обладающий малой шириной запрещенной зоны (Eg ≈ 2.7 эВ) и способный генерировать на поверхности разделенный заряд при облучении видимым светом. На основе экспериментальных данных и анализа литературы предложен механизм фотокаталитического превращения, включающий образование супероксид анион-радикала. Низкая загрузка катализатора (10 мг/моль субстрата), мягкие условия (40 oС) и использование реакционной среды с нулевым экологическим следом делают метод перспективным для практического использования в малотоннажной химии.

 

 

✓ Проведено прямое сравнение каталитических свойств полупроводников разных типов (gC3N4 и TiO2) в реакции фотокаталитического окисления сульфидов молекулярным кислородом в сверхкритическом диоксиде углерода. Показано, что при облучении реакционной массы видимым светом в присутствии gC3N4, проявляющего восстановительные свойства, основными продуктами реакции являются сульфоксиды, в то время как при катализе TiO2, который имеет более высокий окислительный потенциал, возрастает доля сульфонов. В оптимальных условиях получен широкий круг сульфоксидов различного строения, в том числе предшественник аналептического и ноотропного препарата Modafinil.

 

 

 

Избранные публикации последних лет
Новости института
От имен классиков — к будущему органической химии: Марковниковские чтения – 2025 От имен классиков — к будущему органической химии: Марковниковские чтения – 2025
Середина сентября выдалась во Владикавказе насыщенной химией — буквально и научно: с 12 по 14 сентября там прошла Всероссийская школа-конференция «Марковниковские…
В ИОХ РАН разработан каталитический метод прямой γ-лактонизации карбоновых кислот В ИОХ РАН разработан каталитический метод прямой γ-лактонизации карбоновых кислот
γ-Лактоны являются распространёнными биологически активными соединениями, обладающими широким спектром противораковой, противогрибковой, противовирусной,…
Машинное обучение в мире неорганики: ученый ИОХ РАН на конференции в Белграде Машинное обучение в мире неорганики: ученый ИОХ РАН на конференции в Белграде
Сербия, Белград, начало сентября — столица на слиянии Дуная и Савы принимает 7-ю Европейскую конференцию по неорганической химии (EICC 2025). Несмотря…
Ученые ИОХ РАН представили передовые разработки на международной конференции MOSM 2025 Ученые ИОХ РАН представили передовые разработки на международной конференции MOSM 2025
Как химия помогает создавать лекарства будущего и функциональные материалы уже сегодня? Ответы на этот вопрос звучат на одной из ключевых научных площадок…
Учеными ИОХ РАН предложен свободнорадикальный метод получения фосфонатов Учеными ИОХ РАН предложен свободнорадикальный метод получения фосфонатов
Фосфонатная группа является частью многих практически важных соединений, активно применяемых в медицинской химии, агрохимии и других областях. Наиболее…
На стыке химии и медицины: как ученые создают красители для диагностики рака и безопасных светодиодов На стыке химии и медицины: как ученые создают красители для диагностики рака и безопасных светодиодов
В рамках нашей рубрики о молодых ученых ИОХ РАН мы продолжаем знакомить читателей с исследователями, чьи научные статьи были опубликованы в ведущих журналах…

Лаборатория тонкого органического синтеза им. И.Н. Назарова (№ 11) ORCID: 0000-0002-2280-3918 Researcher ID: P-7815-2017 h-index = 35 ST LUCE https://zioc.ru/ 5 100 .00 RUB http://schema.org/InStock