Лаборатория гликохимии (№ 23)

• Развитие методологии синтеза биологически важных углеводов – моно-, олиго- и полисахаридов и различных гликоконъюгатов на их основе.
• Синтез углеводных антигенов для диагностики социально значимых заболеваний и заболеваний, представляющих опасность для окружающих (в том числе для диагностики микобактериозов).
• Изучение структуры реакционных растворов с целью оптимизации химических реакций.
• Химия в проточных реакторах (flow chemistry).

✓ Установлено, что дезацетилирование O-ацетилированного пиранозного глико-оксазолина, полученного из N-ацетил-D-глюкозамина, с использованием метилата натрия в метаноле селективно даёт ожидаемый пиранозный триол при комнатной температуре. Напротив, при нагревании (60 °С) образуется ранее неизвестный, термодинамически выгодный фуранозный изомер глико-оксазолинового триола. Изомерные O-ацетилированные пиранозные гликооксазолины, полученные из N-ацетил-D-галактозамина или N-ацетил-D-маннозамина, при обработке MeONa в MeOH при 60 °С также дают фуранозные изомеры соответствующих глико-оксазолиновых триолов. Предложен механизм этой перегруппировки, который был подтвержден квантовохимическими расчетами (DFT) на уровне теории r2SCAN-3c/CPCM (MeOH). Полученные результаты открывают новый путь к малоизученным фуранозным формам глико-оксазолинов, содержащим различные O-защитные группы. [DOI: 10.1016/j.carres.2025.109761]

✓ На протяжении последних десятилетий 4-метоксифенильная группа широко используется для защиты аномерного центра в ходе блок-синтезов разнообразных сложных гликанов, что связано с простотой ее введения и удаления, стабильностью в различных условиях и ортогональностью по отношению ко многим другим часто используемым защитным группам. Однако, несмотря на все преимущества гликозидов гликанов с 4-метоксифенильным агликоном, эффективное и стереоселективное введение функциональных групп в агликон таких гликанов может быть затруднительно, что ограничивает получение гликоконъюгатов на их основе. Найдены условия функционализации 4-метоксифенильного агликона, которая в оптимизированных условиях протекает с высокими препаративными выходами. Ключевой стадией является селективное удаление метильной группы из 4-метоксифенильного агликона. Последующее замещение фенольной гидроксильной группы в полученных 4-гидроксифенил-гликозидах различными алкилирующими агентами эффективно приводит к образованию целевых гликозидов с разнообразными функциональными группами в агликоне. Разработанный синтетический подход позволяет получать производные с функциональными группами в агликоне на любой стадии синтеза олигосахарида из единого предшественника с 4-метоксифенильным агликоном. Полученные результаты свидетельствуют о том, что 4-метоксифенильный агликон можно рассматривать как удаляемый агликон-преспейсер (Янус-агликон). [DOI: 10.1016/j.carres.2025.109544]

✓ Проведен сравнительный анализ реакционной способности и стереоселективности 13 сиалилгалогенидов в реакциях гликозилирования метанола и изопропилового спирта. Установлено, что природа уходящих и защитных групп, наряду с нуклеофильностью спирта, критически определяет реакционную способность сиалилгалогенидов и маршрут реакции, что в свою очередь влияет на стереоселективность. Электроноакцепторные группы дестабилизируют гликозил-катион и повышают α-стереоселективность, направляя реакцию по ассоциативному S_N2-подобному маршруту. Снижение нуклеофильности спирта или повышение нуклеофугности уходящей группы увеличивает вклад диссоциативного S_N1-подобного маршрута, что делает возможным нуклеофильное соучастие удаленных групп, которые могут как повышать (соучастие AcNH/TFANH–C(5)), так и понижать (соучастие AcO–C(4)/C(7)) долю α-гликозида. Полученные результаты открывают новые направления исследований для разработки более эффективных и селективных сиалил-доноров. [DOI: 10.1021/acs.joc.4c02759, 10.1016/j.carres.2025.109617]

✓ Разработана новая стратегия синтеза фрагментов полисахаридов клеточной стенки возбудителя туберкулеза микобактерии Mycobacterium tuberculosis, основанная на использовании силилированного диарабинофуранозида Ara-β-(1→2)-Ara, что позволяет существенно сократить число стадий. С использованием этой методологии получен разветвленный гексаарабинофуранозид, содержащий 4-(2-хлорэтокси)фенильный агликон, который был успешно превращен в гликозил-донор. Это позволило синтезировать разветвленный декаарабинофуранозид, содержащий 4-(2-азидоэтокси)фенильный агликон-спейсер. Синтезированные олигосахариды и полученные на их основе неогликоконъюгаты расширяют библиотеку антигенов на основе олигоарабинофуранозидов, родственных фрагментам гликополимеров клеточной стенки микобактерий. Такие библиотеки перспективны для создания новых мультиэпитопных тестов для серологической диагностики туберкулеза и лепры. [DOI: 10.3390/molecules30153295]

✓ Осуществлен синтез защищенного гликозил-донора на основе диарабинофуранозида Ara-β-(1→2)-Ara, содержащего исключительно трет-бутилдифенилсилильные группы, из соответствующего 4-(2-азидоэтокси)фенилгликозида. Полученный диарабинофуранозид был успешно использован в получении разветвленного β-(1→2), α-(1→3)-, α-(1→5)-додекаарабинофуранозида. Такой олигоарабинофуранозид можно рассматривать в качестве перспективного миметика фрагментов гликополимеров клеточной стенки микобактерий, который может найти применение в создании новых мультиэпитопных тестов для серологической диагностики туберкулеза. [DOI: 10.1016/j.carres.2025.109622]

✓ Обнаружена необычная реакция олигомеризации арабинофуранозидов, протекающая в присутствии трифторметансульфоновой кислоты. В результате изучения механизма этого превращения было показано, что природа используемого кислотного катализатора оказывает значительное влияние на ход процесса. Полученные разработанным способом окта-, додека- и гексадекаарабинофуранозиды могут служить полезными блоками в синтезе олигосахаридных фрагментов полисахаридов Mycobacterium tuberculosis. [DOI: 10.1016/j.carres.2024.109141]

✓ Разработан мягкий и общий протокол для хемоселективного деацетилирования смешанных ацетил- и бензоил-защищенных углеводов в мягких кислых условиях. Протокол обеспечивает быстрый доступ к частично защищенным производных углеводов, которые служат универсальными синтетическими блоками в ходе полного синтеза различных моно- и олигосахаридов. Применимость разработанного протокола была успешно продемонстрирована на ряде различным образом замещенных углеводных субстратов с различной конфигурацией и несущих функционализированные алифатические и ароматические агликоны. Протокол показал отличную совместимость с широко используемыми O-аномерными защитными группами, преспейсерными агликонами и тиогликозидными гликозил-донорами. [DOI: 10.1021/acs.joc.4c00900]

✓ Разработка новых методов химического гликозилирования обычно включает сравнение различных гликозил-доноров. Попытка сравнить химические свойства двух тиогликозидных гликозил-доноров на основе сиаловой кислоты, отличающихся только заместителем при О-9 (трифторацетил или хлорацетил), в разных концентрациях (0.05 и 0.15 моль/л) привела к взаимоисключающим выводам относительно их относительной реакционной способности и селективности, что не позволило нам выявить возможное влияние удаленных защитных групп при О-9 на исход гликозилирования. Судя по результатам супрамерного анализа реакционных растворов, данная проблема может быть связана с образованием супрамеров гликозил-доноров, различающихся по строению и, следовательно, по химическим свойствам. Эти результаты, по-видимому, указывают на то, что сравнение химических свойств различных гликозил-доноров может быть не таким простым и однозначным, как это обычно считается. [DOI: 10.3762/bjoc.20.18]

✓ Гликозилгалогениды исторически являются одними из первых гликозил-доноров, используемых в реакциях гликозилирования, и в настоящее время растет интерес к реакциям гликозилирования с участием этого класса гликозил-доноров. Предложены новые методы их активации и разработаны эффективные синтезы олигосахаридов с их участием. В то же время возможности использования этих подходов к синтезу сиалозидов ограничены небольшим разнообразием известных сиалилгалогенидов (ранее использовали прежде всего сиалилхлориды, реже сиалилбромиды и сиалилфториды, с ацетильными (Ас) группами при атоме кислорода и группами AcNH, Ac₂N и N₃ при C-5). В работе описан синтез шести новых N-ацетил- и N-трифторацетилсиалилхлоридов и бромидов с О-хлорацетильной и О-трифторацетильной защитными группами. Получение N,O-трифторацетил-защищенных производных стало возможным благодаря разработке синтеза пентаола метилового эфира сиаловой кислоты с N-трифторацетильной группой. [DOI: 10.1016/j.carres.2024.109033]

✓ Химия в проточных реакторах предлагает ряд преимуществ при проведении химических реакций и стала важной областью исследований. Может показаться, что по этой теме уже накоплено достаточно знаний, чтобы понять, как выбрать конструкцию микрореактора/микромиксера и скорость потока, чтобы добиться желаемого результата реакции. Однако некоторые экспериментальные данные трудно объяснить на основе общепринятых представлений о химической реакционной способности и характеристиках микрофлюидных систем. В данном мини-обзоре сделана попытка идентифицировать такие данные и предложить рациональное объяснение необычных результатов на основе супрамерного подхода. Показано, что изменение режима течения потока (определяемого конструкцией миксера и скоростью потока) может как улучшить, так и ухудшить реакционную способность и привести к совершенно различным продуктам, включая стереоизомеры. Нет необходимости смешивать реагенты с максимальной эффективностью. Реальная проблема заключается в правильном смешении реагентов, поскольку при слишком высокой или слишком низкой скорости потока (в конкретном миксере) молекулы реагентов неправильно презентированы на поверхности супрамеров, что приводит к изменению стереоселективности реакции, или образуют плотные супрамеров, в которых большая часть молекул расположена внутри кора супрамеров и недоступна для атаки, что приводит к низким выходам. [DOI: 10.3390/inventions8050128]

✓ Межфазный катализ (МФК) широко используется в гликохимии для получения арилгликозидов реакцией гликозилирования. Исследуя возможность синтеза 4-(3-хлорпропокси)фенилсиалозида (Neu5Ac-OCPP) из N-ацетилсиалилхлорида с О-ацетильными группами (1), мы недавно обнаружили сильную зависимость результата гликозилирования в условиях МФК от режима смешения реагентов: в колбе был получен только α-аномер Neu5Ac-OCPP, хотя и с низким выходом (13%), тогда как в микрофлюидных условиях выход Neu5Ac-OCPP увеличивался до 36%, хотя стереоселективность снижалась (α/β ≤ 6.2). В данной работе обнаружено, что результат этой реакции, проведенной в микрофлюидных условиях с использованием микромиксера Comet X-01 (при скорости потока 2 мкл/мин), нелинейно зависит от концентрации N-ацетилсиалилхлорида 1 (5–200 ммоль/л). Целевой Neu5Ac-OCPP получен с заметно более высоким выходом (до 66%), сопровождающимся повышенной стереоселективностью (α/β = 17:1 – 32:1) в области высоких концентраций (C > 50 ммоль/л), тогда как выход (10-36%) и особенно стереоселективность (α/β = 0.9:1–6.2:1) были заметно ниже в диапазоне низких концентраций (C ≤ 50 ммоль/л). Столь резкое скачкообразное увеличение стереоселективности выше критической концентрации (50 ммоль/л), по-видимому, связано с изменением презентации молекул на поверхности супрамеров гликозил-донора, существующих в различных диапазонах концентраций. [DOI: 10.3390/catal13020313]