Лаборатория гликохимии (№ 23)
- Развитие методологии синтеза биологически важных углеводов — моно-, олиго- и полисахаридов и различных гликоконъюгатов на их основе.
- Синтез углеводных антигенов для диагностики социально значимых заболеваний и заболеваний, представляющих опасность для окружающих (в том числе для диагностики микобактериозов).
- Изучение структуры реакционных растворов.
- Химия в проточных реакторах (flow chemistry).
✓ Разработка новых методов химического гликозилирования обычно включает сравнение различных гликозил-доноров. Попытка сравнить химические свойства двух тиогликозидных гликозил-доноров на основе сиаловой кислоты, отличающихся только заместителем при О-9 (трифторацетил или хлорацетил), в разных концентрациях (0.05 и 0.15 моль/л) привела к взаимоисключающим выводам относительно их относительной реакционной способности и селективности, что не позволило нам выявить возможное влияние удаленных защитных групп при О-9 на исход гликозилирования. Судя по результатам супрамерного анализа реакционных растворов, данная проблема может быть связана с образованием супрамеров гликозил-доноров, различающихся по строению и, следовательно, по химическим свойствам. Эти результаты, по-видимому, указывают на то, что сравнение химических свойств различных гликозил-доноров может быть не таким простым и однозначным, как это обычно считается. [DOI: 10.3762/bjoc.20.18]
✓ Гликозилгалогениды исторически являются одними из первых гликозил-доноров, используемых в реакциях гликозилирования, и в настоящее время растет интерес к реакциям гликозилирования с участием этого класса гликозил-доноров. Предложены новые методы их активации и разработаны эффективные синтезы олигосахаридов с их участием. В то же время возможности использования этих подходов к синтезу сиалозидов ограничены небольшим разнообразием известных сиалилгалогенидов (ранее использовали прежде всего сиалилхлориды, реже сиалилбромиды и сиалилфториды, с ацетильными (Ас) группами при атоме кислорода и группами AcNH, Ac2N и N3 при C-5). В работе описан синтез шести новых N-ацетил- и N-трифторацетилсиалилхлоридов и бромидов с О-хлорацетильной и О-трифторацетильной защитными группами. Получение N,O-трифторацетил-защищенных производных стало возможным благодаря разработке синтеза пентаола метилового эфира сиаловой кислоты с N-трифторацетильной группой. [DOI: 10.1016/j.carres.2024.109033]
✓ Химия в проточных реакторах предлагает ряд преимуществ при проведении химических реакций и стала важной областью исследований. Может показаться, что по этой теме уже накоплено достаточно знаний, чтобы понять, как выбрать конструкцию микрореактора/микромиксера и скорость потока, чтобы добиться желаемого результата реакции. Однако некоторые экспериментальные данные трудно объяснить на основе общепринятых представлений о химической реакционной способности и характеристиках микрофлюидных систем. В данном мини-обзоре сделана попытка идентифицировать такие данные и предложить рациональное объяснение необычных результатов на основе супрамерного подхода. Показано, что изменение режима течения потока (определяемого конструкцией миксера и скоростью потока) может как улучшить, так и ухудшить реакционную способность и привести к совершенно различным продуктам, включая стереоизомеры. Нет необходимости смешивать реагенты с максимальной эффективностью. Реальная проблема заключается в правильном смешении реагентов, поскольку при слишком высокой или слишком низкой скорости потока (в конкретном миксере) молекулы реагентов неправильно презентированы на поверхности супрамеров, что приводит к изменению стереоселективности реакции, или образуют плотные супрамеры, в которых большая часть молекул расположена внутри кора супрамеров и недоступна для атаки, что приводит к низким выходам. [DOI: 10.3390/inventions8050128]
✓ Межфазный катализ (МФК) широко используется в гликохимии для получения арилгликозидов реакцией гликозилирования. Исследуя возможность синтеза 4-(3-хлорпропокси)фенилсиалозида (Neu5Ac-OCPP) из N-ацетилсиалилхлорида с О-ацетильными группами (1), мы недавно обнаружили сильную зависимость результата гликозилирования в условиях МФК от режима смешения реагентов: в колбе был получен только α-аномер Neu5Ac-OCPP, хотя и с низким выходом (13%), тогда как в микрофлюидных условиях выход Neu5Ac-OCPP увеличивался до 36%, хотя стереоселективность снижалась (α/β ≤ 6.2). В данной работе обнаружено, что результат этой реакции, проведенной в микрофлюидных условиях с использованием микромиксера Comet X-01 (при скорости потока 2 мкл/мин), нелинейно зависит от концентрации N-ацетилсиалилхлорида 1 (5–200 ммоль/л). Целевой Neu5Ac-OCPP получен с заметно более высоким выходом (до 66%), сопровождающимся повышенной стереоселективностью (α/β = 17:1 – 32:1) в области высоких концентраций (C > 50 ммоль/л), тогда как выход (10-36%) и особенно стереоселективность (α/β = 0.9:1–6.2:1) были заметно ниже в диапазоне низких концентраций (C ≤ 50 ммоль/л). Столь резкое скачкообразное увеличение стереоселективности выше критической концентрации (50 ммоль/л), по-видимому, связано с изменением презентации молекул на поверхности супрамеров гликозил-донора, существующих в различных диапазонах концентраций. [DOI: 10.3390/catal13020313]
✓ Межфазный катализ (МФК) широко используется для получения аномерно чистых арилгликозидов путем гликозилирования фенолов гликозилгалогенидами. В данной работе мы попытались синтезировать 4-(3-хлорпропокси)фенил (CPP)-сиалозид — полезный Янус-гликозид для синтеза неогликоконъюгатов. Реакция гликозилирования, проведенная в колбе в типичных условиях МФК (N-ацетилсиалилхлорид, 4-(3-хлорпропокси)фенол, Bu4NHSO4, AcOEt, 10% водный раствор Na2CO3) привела к образованию CPP-сиалозида в виде единственного аномера, хотя и с низким выходом. Напротив, гликозилирование условиях МФК в потоке с использованием микромиксера Comet X-01 удвоило выход CPP-сиалозида, который был получен в виде смеси аномеров, что позволяет предположить изменение механизма реакции, по-видимому, вызванное изменением режима смешения. Увеличение скорости потока привело к дальнейшей потере стереоселективности, тогда как использование Т-образного смесителя увеличило стереоселективность. Аналогичные результаты были получены для N,N-диацетилсиалилхлорида и двух других пара-алкоксизамещенных фенолов, что позволяет предположить общность обнаруженного явления. Полученным в рамках этого исследования результатам посвящена обложка одного из выпусков престижного международного журнала European Journal of Organic Chemistry [DOI: 10.1002/ejoc.202101377]
✓ Обнаружено, что в разбавлении реакционной смеси может превратить неселективную реакцию гликозилирования в полностью стереоспецифичную. Поляриметрический анализ выявил критическую концентрацию (помечена красной стрелкой и пунктирной линией). Важно, что эта концентрация совпадает с концентрацией, при которой происходит заметный рост стереоселективности. В соответствии с развиваемой в нашей лаборатории супрамерной концепцией это означает, что при концентрациях меньше и больше критической (левее и правее красной линии на рисунке) существуют различные супрамеры гликозил-донора — типа I и типа II, которые по-разному ведут себя в этой реакции гликозилирования. Только супрамеры типа I дают высокую стереоселективность гликозилирования. [DOI: 10.1007/s11172-021-3335-8]
✓ В рамках применения методов квантовой химии для выяснения механизмов химических реакций, разработан новый подход для изучения конформационного пространства сиалил-катиона и найдено 1625 уникальных конформеров этого ключевого интермедиата реакции гликозилирования с участием производных сиаловых кислот. В результате анализа полученных результатов сформулирована гипотеза, описывающая взаимные превращения наиболее важных конформеров сиалил-катиона. Сделан вывод о том, что более эффективное соучастие удаленных ацильных групп способствует образованию β-аномеров, а селективный синтез природных α-сиалозидов требует минимизации соучастия ацильных групп. Полученным в рамках этого исследования результатам посвящена обложка одного из выпусков престижного международного журнала ChemPhysChem. [DOI: 10.1002/cphc.202100788]
✓ Впервые в мировой практике показано, что гликозилирование дисахаридным гликозил-донором на основе арабинофуранозы становится стереоспецифичным только при использовании объемных триизопропилсилильных защитных групп. Полученные результаты открывают перспективы разработки новых, более эффективных методов синтеза олигосахаридных фрагментов полисахаридов клеточной стенки микобактерий — возбудителей туберкулёза, что позволит создать улучшенные средства для экспресс-диагностики туберкулёза. Результаты работы отмечены редакцией престижного международного журнала European Journal of Organic Chemistry как очень важные (VIP = very important paper). [DOI: 10.1002/ejoc.202201110]
✓ Гликозилирование фенил-3,4,6-три-О-бензоил-2-О-триизопропилсилил (TIPS)-1-тио-β-D-глюкопиранозидом характеризуется высокой 1,2-цис-стереоселективностью, тогда как использование 2,3-ди-O-TIPS с бензоильными группами при О-4 и О-6 приводит к потере α-стереоселективности (α/β = 3:1). Полный α-стереоконтроль с 2-O-TIPS-замещенными глюкозил-донорами может быть достигнут только при глюкозилировании слабых нуклеофилов. В этом случае глюкозилирование, по-видимому, идет по SN1-подобному маршруту через 4H3 конформер гликозил-катиона, стабилизированный объемной группой TIPS при О-2. [DOI: 10.1002/ejoc.202200517]
✓ Обнаружена ранее неизвестная перегруппировка S- и O-галактопиранозидов или полуацеталей в галактофуранозиды с сохранением агликона. Установлено, что критическим фактором для осуществления реакции сужения цикла является наличие двух объемных силильных (TIPS, TBDPS) заместителей. В этих случаях данная реакция применима к избирательно защищенным производным галактопиранозидов, из которых в одну стадию были получены частично защищенные S- и O-галактофуранозиды с определенным набором функциональных групп, являющиеся важными синтетическими блоками для синтеза природных олигосахаридов и их аналогов, содержащих моносахаридные остатки в фуранозной форме. [DOI: 10.1021/acs.orglett.8b02424; 10.1002/slct.202101441; 10.1055/a-1730-9458]
✓ Изучена изомеризация О-бензилзащищенных производных D-манно- и D-глюкопиранозы в производные фруктофуранозы, протекающая в основных условиях. В ходе исследования было показано, что для успеха изомеризации необходимо, чтобы в положении O-1 или O-2 молекул исходных соединений присутствовала объемная триизопропилсилильная (TIPS) группа. Полученные результаты являются важным вкладом в разработку эффективных методов синтеза селективно защищенных производных моносахаридов в фуранозной форме. [DOI: 10.1016/j.carres.2023.108942]
✓ С помощью реакции CuI-катализируемого 1,3-диполярного циклоприсоединения терминальных алкинов к азидам синтезированы ди-, три- и тетрапсевдосахариды нейраминовой кислоты, в которых моносахаридные остатки связаны между собой триазольными межсахаридными мостиками. [DOI: 10.1007/s11172-022-3590-3]
