Лаборатория гликохимии (№ 23)
- Развитие методологии синтеза биологически важных углеводов – моно-, олиго- и полисахаридов и различных гликоконъюгатов на их основе;
- Синтез углеводных антигенов для диагностики социально значимых заболеваний и заболеваний, представляющих опасность для окружающих (в том числе для диагностики микобактериозов);
- Изучение структуры реакционных растворов;
- Химия в проточных реакторах (flow chemistry).
✓ Обнаружено, что в разбавление реакционной смеси может превратить неселективную реакцию гликозилирования в полностью стереоспецифичную. Поляриметрический анализ выявил критическую концентрацию (помечена красной стрелкой и пунктирной линией). Важно, что эта концентрация совпадает с концентрацией, при которой происходит заметный рост стереоселективности. В соответствии с развиваемой в нашей лаборатории супрамерной концепцией это означает, что при концентрациях меньше и больше критической (левее и правее красной линии на рисунке) существуют различные супрамеры гликозил-донора – типа I и типа II, которые по-разному ведут себя в этой реакции гликозилирования. Только супрамеры типа I дают высокую стереоселективность гликозилирования. [DOI: 10.1007/s11172-016-16]
✓ Предложен новый тиогликозидный гликозил-донор с триизопропилсислильной (TIPS) несучаствующей группой при O-2, который может быть использован для 1,2-цис-галактозилирования. Обнаружено, что гликозилирование этим гликозил-донором серии моно- и дисахаридных гликозил-акцепторов приводит исключительно к α-связанным олигосахаридам. Предположено, что экспериментально наблюдаемая исключительно высокая α-селективность связана с изменениями конформации гликозил-катиона, вызванными объемной 2-O-TIPS группой. [DOI: 10.1055/s-0036-1589028]
✓ Обнаружен ранее неизвестный феномен бимодальности при гликозилировании. Поляриметрический анализ выявил критическую концентрацию (помечена красной пунктирной линией). В соответствии с развиваемой в нашей лаборатории супрамерной концепцией это означает, что при концентрациях меньше и больше критической (левее и правее красной линии на рисунке) существуют различные супрамеры гликозил-донора – типа I и типа II, которые по-разному ведут себя в этой реакции гликозилирования. Действительно, в области высоких концентраций ни один из параметров реакции не зависит от концентрации. При снижении концентрации ниже критической все начинает меняться. Особенно важна неожиданно низкая реакционная способность гликозил-донора в разбавленных растворах. В самом разбавленном растворе реакция идет значительно медленнее, и выход дисахарида заметно ниже. [DOI: 10.1016/j.carres.2016.11.009]
✓ Обнаружена ранее неизвестная перегруппировка S-галактопиранозидов в S-галактофуранозиды с сохранением агликона и конфигурации аномерного центра. Так, при контролируемом удалении 4,6-О-бензилиденовой группы в кислых условиях из этил-1-тио-β-D-галактопиранозида, содержащего силильные группы при О-2 и О-3, можно в зависимости от выбранных условий направленно получать или S-галактопиранозид со свободными гидроксилами при С-4 и С-6, или S-галактофуранозид со свободными гидроксилами при С-5 и С-6. Установлено, что критическим фактором для осуществления реакции сужения цикла является наличие двух объемных силильных (TIPS, TBDPS) заместителей. В этих случаях данная реакция применима к избирательно защищенным производным этил-1-тио-β-D-галактопиранозида, из которых в одну стадию были получены частично защищенные S-галактофуранозиды с определенным набором функциональных групп, являющиеся важными синтетическими блоками для синтеза природных олигосахаридов и их аналогов, содержащих моносахаридные остатки в фуранозной форме. [DOI: 10.1021/acs.orglett.8b02424; 10.1002/slct.202101441]
✓ Обнаружено, что результат нуклеофильного раскрытия 1,2,5-ортобензоата 3-O-бензоил-β-D-арабинофуранозы под действием 4-(ω-хлоралкокси)фенолов необычно сильно зависит от длины метиленовой цепочки нуклеофила. Присутствие всего лишь одной дополнительной метиленовой группы в молекуле 4-(3-хлорпропокси)фенола (в сравнении с 4-(2-хлорэтокси)фенолом) приводит к снижению времени реакции в четыре раза и пятикратному увеличению выхода селективно защищенного моносахаридного гликозида с гидроксильной группой при C-5, который является ценным синтетическим блоком в синтезе олигосахаридов, родственных арабинанам микобактерий. Возможная причина этого феномена связана с различиями структуры реакционных растворов этих фенолов. [DOI: 10.1055/s-0037-1610648]
✓ В широком диапазоне концентраций изучено гликозилирование 3-OH группы (4-метоксифенил)-2-O-ацетил-4,6-O-бензилиден-β-D-галактопиранозида (2) фенилтиогликозидом N-трифторацетилнейраминовой кислоты с O-хлорацетильными группами (1). Установлено, что результат реакции в целом соответствует предсказаниям, сделанным на основе супрамерного анализа растворов гликозил-донора 1 в MeCN, который (с помощью поляриметрии и статического рассеяния света) выявил существование двух диапазонов концентраций, различающихся структурой растворов и строением супрамеров гликозил-донора (что находит выражение в различиях их химических свойств). Оптимальные условия гликозилирования (C = 50 ммоль/л) были использованы для синтеза дисахарида Neu-α(2–3)-Gal (78%, α:β = 13:1), который был затем превращен в сиалил-α(2–3)-галактозный синтетический блок имидатного типа, полезный для синтеза сложных сиало-олигосахаридов. [DOI: 10.1016/j.carres.2018.10.001]
✓ Впервые в мировой практике синтезированы конъюгаты наночастиц золота с концевым разветвлённым гексасахаридным фрагментом липоарабиноманнана и арабиногалактана возбудителя туберкулеза Mycobacterium tuberculosis. Полученные гликонаночастицы были успешно использованы для иммунизации кроликов без использования (поли)пептидных адъювантов/активаторов с образованием антител, специфичных к микобактериям. Установлено, что тип линкера между гликаном и наночастицей золота критичен для эффективности иммунизации и специфичности генерируемых антител. Использование наночастиц золота в качестве носителей для гликоэпитопов может служить альтернативой традиционной конъюгации с белками и синтетическими полимерами как для получения антимикобактериальных антител (в будущем – для создания противотуберкулезных вакцин), так и для диагностики микобактериозов. [DOI: 10.3762/bjnano.11.39]
✓ В ходе синтеза тетрасахаридного фрагмента повторяющегося звена полисахарида азотфиксирующей бактерии Azospirillum brasilense sp7 обнаружено, что гликозилирование смесью защищенного производного N-фенилтрифторацетимидата N-трифторацетил-глюкозамина и соответствующего 2-трифторметил-оксазолина приводит к образованию значительных количеств 1,2-цис-связанного гликозида наряду с ожидаемым 1,2-транс-связанным изомером. Для объяснения этого крайне необычного факта предложен новый механизм стереоконтроля при гликозилировании, предполагающий образование водородной связи между атомом водорода группы NHTFA при С-2 оксакарбениевого иона, образующегося из гликозил-донора, и атомом кислорода гидроксигруппы атакующего нуклеофила. Полученный тетрасахарид и промежуточные олигосахариды с отщепляемым 4-(2-хлорэтокси)фенильным агликоном-спейсером будут использованы для синтеза более сложных олигосахаридных фрагментов полисахаридов A. brasilense sp7 и неогликоконъюгатов на их основе. [DOI: 10.1002/ejoc.202000520]
✓ Региоселективные реакции углеводов осложнены наличием в углеводных молекулах нескольких гидроксильных групп схожей реакционной способности. Предложен удобный метод получения 6-O-ацетильных производных тиогликозидов различного строения. Ацетилирующим агентом выступает водная или безводная уксусная кислота, дополнительные катализаторы не требуются. Непрореагировавшее исходное вещество может быть без труда выделено с помощью колоночной хроматографии и введено в реакцию повторно. [DOI: 10.1039/D0RA07360A]
✓ Азидоалкил-замещенные агликоны широко используются в химии углеводов в качестве предшественников аминоалкильных агликонов, а также в клик-реакциях для получения различных гликоконъюгатов. Однако азидирование путем нуклеофильного замещения, широко использующееся в органическом синтезе, не всегда применимо к частично защищенным производным углеводов ввиду возможности протекания побочного процесса миграции O-ацильных защитных групп. В рамках исследований Янус-гликозидов в процессе получения частично защищенных лактозидов с азидо-группой в терминальном положении агликона, наблюдалась нежелательная миграция O-бензоильных защитных групп. Для решения этой проблемы была разработана простая и надежная методика подавления этого побочного процесса: добавление н-бутилформиата в качестве перехватчика следов оснований, присутствующих в азиде натрия, позволило значительно подавить процесс миграции O-бензоильных групп и в то же время не оказало значительного влияния на сам процесс замещения атома хлора на азидо-группу. Ожидается, что разработанный синтетический подход сможет быть использован для подавления миграции защитных групп в других реакциях с участием частично ацилированных углеводов и родственных соединений. [DOI: 10.1055/s-0040-1707137]