Лаборатория направленной функционализации Органических молекулярных систем (№ 33)
- Химия донорно-акцепторных циклопропанов.
- Протонные ионные жидкости как реагенты тройного назначения — растворители, кислотные катализаторы, реагенты.
- Новые реакции илидов серы.
- Синтез гетероциклов реакциями рециклизации производных фурана.
- Новые методологии синтеза редких классов функционализированных аза- и полиазагетероциклических соединений (в том числе полиазамакроциклов), основанные на химии амидов угольной кислоты, а также их тиоксо- и иминоаналогов
✓ Разработан метод синтеза бенз[b]азепинов, основанный на рециклизации 2,N-диарил-1-карбамоилциклопропанкарбоксилатов (26 примеров, выход до 92%). При использовании амидов на основе индолина и тетрагидрохинолина были получены трициклические аналоги биоактивных алкалоидов. Доказано, что реакция протекает с обращением конфигурации электрофильного атома углерода в трехчленном цикле, т.е. представляет собой первый пример 6-эндо-тет-циклизации и в целом первый пример эндо-тет-процесса, приводящий к образованию цикла. Полученные результаты показывают, что правила Болдуина для циклизаций требуют дополнения для процессов, включающих реакции малых циклов. Найдено, что диастереоселективность процесса зависит от времени реакции: через 1-2 часа заместители при атомах С(3) и С(5) в продукте расположены по одну сторону цикла (цис); если перемешивать реакционную смесь 1-2 дня, продукт имеет исключительно транс-расположение этих заместителей.
✓ Впервые осуществлена реакция рециклизации (реакция, в которой все атомы, образовывавшие исходный цикл, входят в состав нового цикла, для создания которого требуется образование по крайней мере одной новой связи) донорно-акцепторных циклопропанов, в которой в качестве экзоциклической группы принимает участие электрофильный sp3-атом углерода. Показано, что при действии бромида магния и основания донорно-акцепторный циклопропан, содержащий в качестве донора (гетеро)ароматический заместитель с бромометильной группой в орто-положении, перегруппировывается в 1,2-дигидронафталин-2,2-дикарбоксилат (или родственные соединения с двумя другими акцепторами). Полученные дигидронафталины превратили в мостиковые трициклические лактоны, представляющие интерес для фармакологии.
✓ Изучено взаимодействие донорно-акцепторных циклопропанов с 5-амино-1,3-диметилпиразолом и его производными. Показано, что в присутствии кислоты Льюиса 5-аминопиразолы ведут себя по отношению к циклопропанам как амбидентные нуклеофилы, образуя продукты алкилирования либо по атому С(4) пиразольного цикла, либо по экзоциклической аминогруппе. Определено влияние заместителей и условий проведение реакции на селективность процесса; найдены условия для селективного N-алкилирования. Показано, что некоторые циклопропаны могут образовывать исключительно продукты C-алкилирования в определенных условиях. При нагревании с кислотой продукты С-алкилирования были превращены в производные пиразоло[4,3-b]азепина, проявляющие высокое сродство по отношению к глюкокортикостероидным рецепторам, а продукты N-алкилирования – в производные 5-арил-1-(пиразол-3-ил)пирролидин-2-она.
✓ Разработана концепция использования протонных ионных жидкостей для проведения разнообразных реакций как веществ тройного назначения: растворитель, источник протона (общий кислотный катализ), реагент. Концепция продемонстрирована на примере тиоцианатов 1-метилимидазолия, триэтиламмония и тетраметилгуанидиния. Нагревание донорно-акцепторных циклопропанов в тиоцианате 1-метилимидазолия приводит к образованию 5-арил(алкенил)пирролидин-2-тионам, содержащим в положении 3 две акцепторные группы, в результате кислотно-катализируемого нуклеофильного раскрытия трехчленного цикла тиоцианат-ионом как N-нуклеофилом с последующей атакой малонильного фрагмента по атому углерода образовавшегося изотиоцианата. Показано, что после проведения реакции протонная ионная жидкость может быть регенерирована и использована повторно, причем выход продукта не снижается после проведения по крайней мере четырех регенераций. Для наиболее реакционноспособных субстратов выходы продуктов при использовании тиоцианата 1-метилимидазолия оказываются невысокими; эта проблема была решена использованием менее кислотного тиоцианата триэтиламмония. Полученные протонные ионные жидкости оказались эффективны также для раскрытия эпоксидов (атомом серы), превращения a-аминокислот в 2-тиоксоимидазолин-4-оны (через образование амида) и др. процессах.
✓ Тиоцианат-содержащие протонные ионные жидкости применены в качестве реагентов тройного действия (регенерируемый растворитель, источник протона — кислотный катализатор и нуклеофил) для раскрытия цикла донорно-акцепторных циклопропанов. Впервые продемонстрирована амбидентность тиоцианат-иона при раскрытии донорно-акцепторного циклопропанов на основе 1,4-индандиона как функция основания, образующего протонную ионную жидкость. В зависимости от используемой протонной ионной жидкости в результате домино реакции образуются либо 2-тиоксоспиро[пирролидин-3,2'-индан-1',3'-дионы] (продукт формального раскрытия циклопропана атомом азота тиоцианат иона с последующей внутримолекулярной атакой СН-кислотного атома по атому углерода изотиоцианата), либо тиено[2,3-c][2]бензазепины (продукты раскрытия малого цикла атомом серы и последующих вторичных реакций образовавшегося тиоцианата).
✓ Разработан стабильный, невзрывчатый, малогигроскопичный источник азид-иона, растворимый как в протонных, так и во многих апротонных органических растворителях — азид 4-(диметиламино)пиридиния. Показано также, что при использовании его раствора в протонных ионных жидкостях он выступает в качестве безопасного эквивалента токсичной и нестабильной азотистоводородной кислоты. Термохимическими методами показано, что данный азид разлагается с поглощением, а не с выделением энергии. Синтетическая значимость разработанного реагента продемонстрирована на примере реакций нуклеофильного раскрытия донорно-акцепторных циклопропанов и оксиранов, циклоприсоединения к нитрилам и изотиоцианатам. Для широкой серии донорно-акцепторных циклопропанов определена их относительная реакционная способность по отношению к этому реагенту.
✓ Предложен новая концепция получения разнообразных органических соединений — использование «расширенной» реакции Кори-Чайковского в дополнение к классическому варианту этой реакции и её «прерванной» версии. Эта концепция подразумевает превращение образующихся в реакции Кори-Чайковского трехчленных циклов без их выделения в более сложные продукты в результате домино-реакции или при добавлении к образовавшейся смеси новых реагентов, инициируя превращение «в одном реакторе». Предложенная концепция использована для превращения коммерчески доступных или легко синтезируемых халконов в бензаннелированные 2,8-диоксабицикло[3.2.1]октаны и в 2,3-дигидробензофураны.
✓ Для нового метода синтеза 2,4-дизамещенных фуранов использована предложенная недавно концепция расширенной реакции Кори-Чайковского. Легко доступные b,b-дизамещенные a,b-ненасыщенные кетоны обрабатывали метилидом диметилсульфония. Образующийся при этом винилоксиран в условиях реакции немедленно перегруппировывается в дигидрофуран, ароматизация которого в результате отщепления одного из b-заместителей приводит к целевому 2,4-замещенному фурану. Разработанный подход позволяет синтезировать широкий круг 2,4-ди- и 2,3,4-тризамещённых фуранов, представляющих интерес как для фармакологии, так и для химии материалов.
✓ Разработан метод синтеза 3-(2-фурил)-1,3-ди(гет)арилпроп-2-ен-1-онов, основанный на окислительной рециклизации 3-(2-фурил)-1,3-ди(гет)арилпропан-1-онов, протекающий в результате окислительного раскрытия фуранового цикла с образованием ди(гет)арил-замещенных 2-ен-1,4,7-трионов с последующим образованием фурана из фрагмента насыщенного дикетона. В результате заместители, присутствовавшие в фурановом цикле, оказываются в боковой цепи, и наоборот.
✓ Окислительной перегруппировкой замещенных 2-(2-аминобензил)фуранов получены 2-(2-ацилвинил)индолы, которые далее использовались для получения различных замещенных индолов и карбазолов, в том числе структурных аналогов алкалоидов каулиндолов A–D. Показаны возможности расширения данного подхода для получения других типов гетероциклов.
✓ Показано, что гидразоны 4-(4-тиосемикарбазидо)бутан-2-онов подвергаются кислотно-промотируемой циклоолигомеризации с образованием новых 14-членных циклических бис(тиосемикарбазонов) и/или 28-членных циклических тетракис(тиосемикарбазонов). Определены факторы, влияющие на направление реакции, и условия, позволяющие селективно получать необычные циклы.
✓ Аналогичные 14-членные циклические бис(семикарбазоны) были получены из соответствующих 4-(3-оксобутил)семикарбазонов.
✓ Получено три новых тиосемикарбазона, наличие в которых ред-окс активного фенольного фрагмента позволяет рассматривать их как аналоги триапина. Эти лиганды стабильны при рН 7.4, но нестабильны в щелочной среде. В диметилсульфоксиде они существуют в виде смеси E- и Z-изомеров; предложен механизм E-/Z-изомеризации с инверсией при атоме азота, образующего иминную связь. Получены комплексы этих лигандов с хлоридом меди(II), их электрохимическое и спектроэлектрохимическое изучение подтвердили их ред-окс активность как в катодной, так и в анодной области потенциалов. Полученные комплексы показали важную антипролиферативную активность по отношению к раковым клеткам Colo205 и Colo320. Один из лигандов, как и его комплекс с медью продемонстрировал способность ингибировать mR2 рибонуклеотид редуктазу с той же активностью, что и триапин.
