Лаборатория органических и металл-органических азот-кислородных систем (№ 9)

• Реакционная способность органических молекул со связью азот-кислород.
• Стереоселективный синтез фармакологически активных молекул.
• Химия нестабильных органических интермедиатов.
• Каталитический органический синтез в атмосфере водорода.
• Новые гетерокаркасные структуры.
• Синтез фтор-содержащих гетероциклов.
• Новые азот-кислородные лиганды для координационной химии и катализа.
• Механизмы возникновения асимметрической индукции.
• Клик-химия.

✓  Разработан принципиально новый тип макроциклических хелаторов — макроциклические поли-N-гидроксиламины (т.н. краун-гидроксиламины) [Nature Commun., 2023, 14, 7673]. Эти лиганды образуют устойчивые комплексы, содержащие ион d-металла, координированный сразу несколькими гидроксиламиновыми фрагментами. Комплексы краун-гидроксиламинов демонстрируют pH-зависимое поведение, при этом эффективность связывания металлов увеличивается при депротонировании N-OH групп. Благодаря своей способности активировать молекулярный кислород, комплексы краун-гидроксиламинов имеют потенциал для применения в биомиметических катализаторах окисления.

✓  Обнаружена нитрозо-версия реакции Меервейна-Понндорфа-Верлея-Оппенауэра, представляющая собой внутримолекулярную реакцию 1,5-гидридного переноса в δ-гидрокси гем-хлорнитрозосоединениях [Org. Lett. 2024, 26, 450]. Расчеты методом теории функционала плотности показали, что механизм превращения имеет согласованный характер и протекает через шестичленное циклическое переходное состояние. Открытый процесс лег в основу трехступенчатого синтеза аннелированных пирролидинов с использованием простых нитроалкенов и циклоалкенов или циклодиенов в качестве исходных соединений.

✓  Исследована реакция стирилсульфониевых солей с нитроалканами [Org. Chem. Front., 2024, 11, 315]. Показано, что в зависимости от выбора условий реакции, а именно основания (DBU, NEt₃) и растворителя (EtOAc, CF₃CH₂OH), возможно селективное получение нитроциклопропанов или изоксазолин-N-оксидов. На основе этого разработаны процедуры синтеза полизамещённых циклопропанов из нитроалканов и стиролов. Региоселективность аннелирования винилсульфониевых солей с нитроалканами оценена с помощью квантовохимических расчётов, в том числе показана важность выбора донора водородной связи, координирующегося с нитронатным фрагментом на стадии замыкания цикла.

✓  Решена проблема синтеза важного класса пятичленных гетероциклических соединений — полизамещенных 2,3-дигидрофуранов — в две стадии из доступных нитроалкенов и олефинов [Adv. Synth. Catal. 2023, 365, 2850]. В основе метода лежит новая реакция каталитического восстановительного деазотирования 1,2-оксазин-N-оксидов, приводящая к сужению шестичленного цикла в пятичленный. Процесс протекает под действием доступного и дешевого никеля Ренея, выступающего в роли катализатора и стехиометрического реагента, без необходимости использования оборудования высокого давления и взрывоопасного газообразного водорода.

✓  Предложена обобщенная модель возникновения асимметрической индукции в органокаталитических реакциях и процессах, катализируемых комплексами переходных металлов с хиральными лигандами [Catalysts 2022, 12(2), 214; Nature Chem. 2022, 14, 920]. На примере асимметрического каталитического гидрирования показано, что активация водорода атомами металлов и асимметрическая индукция лигандами протекают независимо друг от друга, а весь процесс может рассматриваться как вариант кооперативной органокаталитической реакции. Этот вывод расширяет возможности рационального дизайна структуры катализаторов для асимметрических превращений.

✓   Разработан новый диастереоселективный подход к получению важнейшего класса фармакологически активных азотистых гетероциклов — пиперидинов — путем ранее неизвестной каталитической циклизации доступных диоксимов 1,5-дионов [Adv. Synth. Catal. 2022, 364, 2557]. Процесс позволяет получать аналоги известных лекарственных препаратов с новыми типами замещения. Работа признана одним из лучших научных достижений ИОХ РАН за 2022 год.

✓  Обнаружена необычная циклизация нитроалкил-содержащих малоновых эфиров в изоксазолины в условиях ацилирования [Adv. Synth. Catal. 2022, 364, 2606]. На основе найденной трансформации разработан подход для сборки полизамещённых изоксазолинов из доступных предшественников, в том числе в оптически чистом виде. В отличие от многих литературных аналогов, в данном случае замыкание изоксазолинового кольца не носит окислительно-восстановительного характера, а является формальным отщеплением воды от молекулы субстрата.

✓  Разработан метод синтеза 1,2-оксазинов, основанный на ранее не известной реакции циклических нитронатов с предшественниками аринов [J. Org. Chem., 2022, 87, 6838]. Процесс протекает как [3+2]-циклоприсоединение с последующей фрагментацией нитрозоацетального фрагмента. 1,2-Оксазины являются перспективным скаффолдом в медицинской химии, а также удобными предшественниками фармакологически значимых 1,4-аминоспиртов и тетрагидрофуранов.

✓  Показано, что тример оксима формальдегида tfoH₃ образует комплексы переходных металлов в нехарактерно высокой степени окисления +4 [Inorg. Chem. 2021, 60, 5523]. Эти стабильные комплексы образуются из соответствующих солей Fe(III), Ni(II) и Mn(II) при окислении на воздухе. Полученные комплексы могут найти интересные применения в катализе (реакции аэробного окисления) и аналитической химии (спектрофотометрическое определение переходных металлов). Работа признана одним из лучших научных достижений ИОХ РАН за 2021 год.

✓  Разработан 10-стадийный асимметрический синтез известного антагониста нейрокининовых рецепторов hNK1 компании Мерк, и трех его стереоизомеров [J. Org. Chem., 2020, 85, 11060]. Ключевыми стадиями предложенного подхода являются [4+2]-циклоприсоединение, сайт-селективное CH-оксигенирование с использованием тандемного процесса ацилирования/[3,3]-перегруппировки и восстановительное сужение 1,2-оксазинового цикла в пирролидиновый. Предложенная схема значительно эффективнее синтеза компании Мерк, который включает 13 стадий и основан на реакциях, протекающих с низкой регио- и стереоселективностью. Работа признана одним из лучших научных достижений ИОХ РАН за 2020 год и отмечена авторитетным изданием Synfacts.

✓ Проанализированы возможные пути участия азот-кислородных соединений в синтезе биологически значимых молекул, предшествующем возникновению жизни на ранней Земле [JACS Au, 2025, 5, 2420]. Впервые предпринята попытка сформировать обобщенную картину того, как в пребиотической среде мог происходить переход от неорганических N-O-соединений к органическим молекулам, в том числе аминокислотам, нуклеозидам, а также их олигомерам.

✓ Разработан метод синтеза хиральных производных β2-аминофосфонатов путем энантиоселективного гидрирования E-β-енамидофосфонатов с использованием дешевого экологически чистого никелевого катализатора (13 примеров с ее более 99%) [J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 342]. Эта каталитическая система позволяет также гидрировать смеси Е- и Z-субстратов с приемлемыми оптическими выходами (до 96% ее). Показано, что продукты гидрирования могут служить исходными соединениями для синтеза других хиральных продуктов, в частности новых хиральных β2-аминофосфиновых лигандов. Квантово-химические расчеты методом DFT показали, что слабые нековалентные взаимодействия между никелевым катализатором и субстратом играют основную роль в достижении высокой энантиоселективности. Результаты расчетов также согласуются с тем, что гидрирование Е- и Z-изомеров приводит к одному и тому же энантиомеру продукта.

✓ Обнаружена нитрозо-версия реакции Меервейна-Понндорфа-Верлея-Оппенауэра, представляющая собой внутримолекулярную реакцию 1,5-гидридного переноса в δ-гидрокси гем-хлорнитрозосоединениях [Org. Lett. 2024, 26, 450]. Расчеты методом теории функционала плотности показали, что механизм превращения имеет согласованный характер и протекает через шестичленное циклическое переходное состояние. Открытый процесс лег в основу трехступенчатого синтеза аннелированных пирролидинов с использованием простых нитроалкенов и циклоалкенов или циклодиенов в качестве исходных соединений.

✓ Предложен новый подход к активации арил-замещённых донорно-акцепторных циклопропанов (ДАЦ) [Org. Chem. Front., 2024, 11, 6483]. На его основе разработана методика раскрытия ДАЦ алифатическими нитросоединениями и другими CH-кислотами в осно́вных условиях. Показана применимость полученных продуктов в органическом синтезе, в том числе для получения аналогов гамма-аминомасляной кислоты.

✓ Предложен способ обойти фундаментальные ограничения альдольной реакции, связанные с регио- и стереоселективностью, за счет обращения полярности реагирующих молекул-субстратов [J. Org. Chem., 2024, 89, 15590]]. Впервые удалось реализовать альдольный синтез с участием реагентов, отвечающих синтонам катиона енолония (нитроалкены) и С-карбинол-аниона (илиды серы). Их конденсация приводит к образованию азот-кислородных гетероциклов — изоксазолин-N-оксидов — которые легко расщепляются до альдолей в условиях каталитического гидрирования. Разработанный метод позволяет получать ранее труднодоступные альдоли, представляющие интерес как предшественники фармацевтических субстанций и природных молекул.

✓ Предложен универсальный метод региоселективной сборки N-защищенных пиразолов путем медь(I)-катализируемого алкинилирования ароматических α-галогенгидразонов терминальными алкинами с последующей циклизацией промежуточно возникающих α-алкинилзамещенных гидразонов [Org. Lett. 2024, 26, 6999]. Гетероциклы, имеющие характер замещения, аналогичный полученным структурам, встречаются среди фармацевтически значимых веществ с противовоспалительной, противораковой, антигипертензивной и антигипергликемической активностью.

✓ Исследована реакция стирилсульфониевых солей с нитроалканами [Org. Chem. Front., 2024, 11, 315]. Показано, что в зависимости от выбора условий реакции, а именно основания (DBU, NEt₃) и растворителя (EtOAc, CF₃CH₂OH), возможно селективное получение нитроциклопропанов или изоксазолин-N-оксидов. На основе этого разработаны процедуры синтеза полизамещённых циклопропанов из нитроалканов и стиролов. Региоселективность аннелирования винилсульфониевых солей с нитроалканами оценена с помощью квантовохимических расчётов, в том числе показана важность выбора донора водородной связи, координирующегося с нитронатным фрагментом на стадии замыкания цикла.

✓ Изучена реакция предшественников аринов с циклическими нитронатами. Показано, что в зависимости от структуры субстрата возможно селективное образование различных типов продуктов, среди которых: бициклические нитрозоацетали, 3- гидроксифенилзамещённые 1,2-оксазины и 3-замещённые бензизоксазолы. аринов [Org. Biomol. Chem., 2024, 22, 3615; J. Org. Chem., 2022, 87, 6838]. Процесс протекает как [3+2]-циклоприсоединение с последующей фрагментацией нитрозоацетального фрагмента. Полученные продукты являются перспективными для медицинской химии, а также удобными предшественниками фармакологически значимых 1,4-аминоспиртов и других соединений.

✓ Предложена концепция a-эффекта гетероатома в лиганде, заключающаяся в стабилизации высокой степени окисления +4 для d-металлов (Mn, Fe, Ni, Co) в системах типа M-O-N [Dalton Trans., 2025, 54, 9530]. Эффект обнаружен и исследован в комплексах указанных металлов с N-гидроксилированными три- и тетраазаадамантановыми лигандами TRIAD и TAAD. Образующиеся комплексы каркасной структуры проявляют каталитическую активность в реакциях аэробного окисления некоторых органических соединений.