Лаборатория органических и металл-органических азот-кислородных систем (№ 9)

• Реакционная способность органических молекул со связью азот-кислород.
• Стереоселективный синтез фармакологически активных молекул.
• Химия нестабильных органических интермедиатов.
• Каталитический органический синтез в атмосфере водорода.
• Новые гетерокаркасные структуры.
• Синтез фтор-содержащих гетероциклов.
• Новые азот-кислородные лиганды для координационной химии и катализа.
• Механизмы возникновения асимметрической индукции.
• Клик-химия.

✓  Разработан принципиально новый тип макроциклических хелаторов — макроциклические поли-N-гидроксиламины (т.н. краун-гидроксиламины) [Nature Commun., 2023, 14, 7673]. Эти лиганды образуют устойчивые комплексы, содержащие ион d-металла, координированный сразу несколькими гидроксиламиновыми фрагментами. Комплексы краун-гидроксиламинов демонстрируют pH-зависимое поведение, при этом эффективность связывания металлов увеличивается при депротонировании N-OH групп. Благодаря своей способности активировать молекулярный кислород, комплексы краун-гидроксиламинов имеют потенциал для применения в биомиметических катализаторах окисления.

✓  Обнаружена нитрозо-версия реакции Меервейна-Понндорфа-Верлея-Оппенауэра, представляющая собой внутримолекулярную реакцию 1,5-гидридного переноса в δ-гидрокси гем-хлорнитрозосоединениях [Org. Lett. 2024, 26, 450]. Расчеты методом теории функционала плотности показали, что механизм превращения имеет согласованный характер и протекает через шестичленное циклическое переходное состояние. Открытый процесс лег в основу трехступенчатого синтеза аннелированных пирролидинов с использованием простых нитроалкенов и циклоалкенов или циклодиенов в качестве исходных соединений.

✓  Исследована реакция стирилсульфониевых солей с нитроалканами [Org. Chem. Front., 2024, 11, 315]. Показано, что в зависимости от выбора условий реакции, а именно основания (DBU, NEt₃) и растворителя (EtOAc, CF₃CH₂OH), возможно селективное получение нитроциклопропанов или изоксазолин-N-оксидов. На основе этого разработаны процедуры синтеза полизамещённых циклопропанов из нитроалканов и стиролов. Региоселективность аннелирования винилсульфониевых солей с нитроалканами оценена с помощью квантовохимических расчётов, в том числе показана важность выбора донора водородной связи, координирующегося с нитронатным фрагментом на стадии замыкания цикла.

✓  Решена проблема синтеза важного класса пятичленных гетероциклических соединений — полизамещенных 2,3-дигидрофуранов — в две стадии из доступных нитроалкенов и олефинов [Adv. Synth. Catal. 2023, 365, 2850]. В основе метода лежит новая реакция каталитического восстановительного деазотирования 1,2-оксазин-N-оксидов, приводящая к сужению шестичленного цикла в пятичленный. Процесс протекает под действием доступного и дешевого никеля Ренея, выступающего в роли катализатора и стехиометрического реагента, без необходимости использования оборудования высокого давления и взрывоопасного газообразного водорода.

✓  Предложена обобщенная модель возникновения асимметрической индукции в органокаталитических реакциях и процессах, катализируемых комплексами переходных металлов с хиральными лигандами [Catalysts 2022, 12(2), 214; Nature Chem. 2022, 14, 920]. На примере асимметрического каталитического гидрирования показано, что активация водорода атомами металлов и асимметрическая индукция лигандами протекают независимо друг от друга, а весь процесс может рассматриваться как вариант кооперативной органокаталитической реакции. Этот вывод расширяет возможности рационального дизайна структуры катализаторов для асимметрических превращений.

✓   Разработан новый диастереоселективный подход к получению важнейшего класса фармакологически активных азотистых гетероциклов — пиперидинов — путем ранее неизвестной каталитической циклизации доступных диоксимов 1,5-дионов [Adv. Synth. Catal. 2022, 364, 2557]. Процесс позволяет получать аналоги известных лекарственных препаратов с новыми типами замещения. Работа признана одним из лучших научных достижений ИОХ РАН за 2022 год.

✓  Обнаружена необычная циклизация нитроалкил-содержащих малоновых эфиров в изоксазолины в условиях ацилирования [Adv. Synth. Catal. 2022, 364, 2606]. На основе найденной трансформации разработан подход для сборки полизамещённых изоксазолинов из доступных предшественников, в том числе в оптически чистом виде. В отличие от многих литературных аналогов, в данном случае замыкание изоксазолинового кольца не носит окислительно-восстановительного характера, а является формальным отщеплением воды от молекулы субстрата.

✓  Разработан метод синтеза 1,2-оксазинов, основанный на ранее не известной реакции циклических нитронатов с предшественниками аринов [J. Org. Chem., 2022, 87, 6838]. Процесс протекает как [3+2]-циклоприсоединение с последующей фрагментацией нитрозоацетального фрагмента. 1,2-Оксазины являются перспективным скаффолдом в медицинской химии, а также удобными предшественниками фармакологически значимых 1,4-аминоспиртов и тетрагидрофуранов.

✓  Показано, что тример оксима формальдегида tfoH₃ образует комплексы переходных металлов в нехарактерно высокой степени окисления +4 [Inorg. Chem. 2021, 60, 5523]. Эти стабильные комплексы образуются из соответствующих солей Fe(III), Ni(II) и Mn(II) при окислении на воздухе. Полученные комплексы могут найти интересные применения в катализе (реакции аэробного окисления) и аналитической химии (спектрофотометрическое определение переходных металлов). Работа признана одним из лучших научных достижений ИОХ РАН за 2021 год.

✓  Разработан 10-стадийный асимметрический синтез известного антагониста нейрокининовых рецепторов hNK1 компании Мерк, и трех его стереоизомеров [J. Org. Chem., 2020, 85, 11060]. Ключевыми стадиями предложенного подхода являются [4+2]-циклоприсоединение, сайт-селективное CH-оксигенирование с использованием тандемного процесса ацилирования/[3,3]-перегруппировки и восстановительное сужение 1,2-оксазинового цикла в пирролидиновый. Предложенная схема значительно эффективнее синтеза компании Мерк, который включает 13 стадий и основан на реакциях, протекающих с низкой регио- и стереоселективностью. Работа признана одним из лучших научных достижений ИОХ РАН за 2020 год и отмечена авторитетным изданием Synfacts.